Bài giảng Hóa học 8 - Ankaloit và một số phương pháp tổng hợp

 thấy trong một vài loài động vật.A/GIỚI THIỆU CHUNG VỀ ANKALOIT1/Thành phần nguyên tố:Có 3 loại ankaloit:*Loại chứa 3 nguyên tố: C, H, N*Loại chứa 4 nguyên tố: C, H, N, O hoặc C, H, N, S*Loại chứa 5 nguyên tố : C, H, N, O, S. Loại này có độc tính rất cao trong các loài nấm độcII/Thành phần nguyên tố và cấu tạo của ankaloit	2/Cấu tạo:	Ankaloit chứa một trong các dị vòng sau:PirolPirolidinePiridinePiperidine	Một vài ví dụ về ankaloit:NicotineMorphineHeroineQuinine3/Tính chất:3.1/Trạng thái:-Ankaloit tồn tại ở 2 dạng: lỏng và rắn.-Ankaloit chứa oxi thường ở trạng thái rắn, còn ankaloit không chứa oxi thường ở trạng thái lỏng.3.2/Tính tan: Các ankaloit không tan trong nước (trừ nicotin và côin), hầu hết tan trong dung môi hữu cơ: như benzen, ete, clorofom3.3/ Tác dụng của ánh sáng:Một số ankaloit thường không bền ở ánh sáng mặt trời, tia tử ngoại, có một số bị thoái hóa khi chiếu tia ánh sáng có bước sóng nhất định3.4/Tính bazơ mạnh:- Các ankaloit thường có tính bazơ mạnh có thể làm xanh quì tím.- Các ankaoit trong cây kết hợp với các axit như axit oxalic (C2H2O4), axit tatric (C4H6O6), axit lactic (C3H5O3), axit malic (C4H7O5) để tạo thành muối.- Một số ankaloit làm kết tủa Fe(OH)3, Al(OH)3, trong dung dịch.- Một số các ankaloit có tính bazơ mạnh đẩy được các bazơ trung bình ra khỏi muối của chúng. 3.5/Hoạt tính sinh lí cao: Các ankaloit tác dụng vào hệ thần kinh rất mạnh, có tác dụng lí hóa đối với cơ thể người và động vật. Ankaloit với liều lượng nhỏ để chữa bệnh hay giải khát như cacao, cà phê,Nhiều ankaloit là chất gây nghiện cực kì nguy hiểm đối với con người như thuốc phiện, heroin,Các ankaloit có chứa S thường có độc tính rất mạnh, có mặt trong các loại nấm độcB/ MỘT SỐ ANKALOIT TIÊU BIỂU, CÁC HỢP CHẤT GÂY NGHIỆNI/Nicotin:1/Nguồn gốc:Nicotin được nhà hóa học người Đức, Posselt và Reimann chiết xuất ra khỏi cây thuốc lá vào năm 1828Nicotin được tổng hợp lần đầu tiên bởi nhà bác học A.pictet và Crepieux vào năm 18392/Thành phần và cấu tạo:-Công thức phân tử của Nicotin: -Tên khoa học: -(N-metyl-α-pirolidil) piridin-Trong cấu tạo có 1 nhân piridin kết hợp với nhân N-metyl-pirolidin.3/Tính chất:- Là một chất lỏng như dầu, hút ẩm và có thể trộn lẫn với nước trong dạng bazơ của nó.- Không màu, t0s=247 0C- Bị nâu lại nhanh chóng trong không khí do bị oxi hóa- Dễ tan trong nước, dung dịch có tính bazơ mạnh- Là một bazơ gốc Nitơ, nicotin tạo ra các muối với các axit, thông thường có dạng rắn và hòa tan được trong nước.- Nicotin dễ dàng thẩm thấu qua da.4/Phương pháp tổng hợp Nicotin:4.1/ Tổng hợp đồng phân quang học (S)-Nicotine: (S)-Nicotine một hợp chất thiên nhiên có trong cây thuốc lá. Bốn bước để tổng hợp (S)- Nicotine, được phân tích ngược như sau :Hydroxyxetone (3) được tạo thành bởi sự trao đổi lithi-halogen của 3- bromopyridine (1) với N-BuLi rồi tác dụng với lacton (2). Ôxi hóa (3) tới andehyt được thực hiện bằng phương pháp Swern: (COCl)2, DMSO ((CH3)2SO), NEt3.Sản phẩm (4‘) được tạo thành bởi phản ứng của (pyridin-3'-yl)-4-oxobutanone (4) với 2,3,4,6- tetra-O-pivaloyl--D-Galactopyranosylamine . Thủy phân (4’) trong môi trường acid cho ta chất quang hoạt (S)-nornicotine: 1M HCl/ MeOH.4.2/ Sự tổng hợp đồng phân quang học (R)- Nicotine: Tổng hợp đồng phân quang học nhân tạo cần thiết cho sự nghiên cứu. Ví dụ về sự tổng hợp (R)- Nicotine gồm bốn bước được mô tả ở đây. Trong đó, chìa khoá của phản ứng là sự Hydrobo hoá và vòng hoá nội phân tử. Phân tích quá trình tổng hợp:Allyl hoá pyridinecarboxaldehyde (1) với 2 (2:B-allyl diiso pinocampheylborane) trong Et2O ơ 100oC. (S)-Homoallylicalcool (2) được tạo ra (hiệu suất 86%)2. Azide bất đối (3) được tạo ra từ rượu (2) bằng phương pháp Thompson và không có sự tiêu triền hoá. Với tác nhân DBU, (PhO)2P(O)- N3, Toluen.3. Sự Hydrobore hoá và vòng hoá nội phân tử azido-olefin 3 (tác nhân B(C6H11)2H trong THF). Bước này xuất phát từ sự hydroboron hoá liên kết đôi của 3, tiếp theo là sự hình thành liên kết boron-nitrogen giữa azide và trialkylborane. Sự đóng vòng xuất hiện bởi sự chuyển vị của nhóm methylene borane tạo ra nitrogen-1 đồng thời là sự mất Nitrogen.4. Sự Ankyl hoá (R)-Nornicotin 4 cho ta (R)- Nicotine.3-Những sự biến đổi hóa học của nicotine:	Nicotine chủ yếu thay đổi trong cơ thể sống, đặc biệt là ở phổi. 	Những chất chuyển hóa sơ cấp của Nicotine là cotinine và Nicotine N –Oxide bởi sự oxi hoá của tế bào P-450 Cytochrome.Nicotine gây nguy hiểm cho cơ thể như thế nào?Nicôtin và những chất chuyển hóa của nó có thể gây nguy hiểm cho cơ thể. Nicôtin là một chất có khả năng gây bệnh ung thư rất mạnh. Trong thực tế, Nicotine có thể trải qua vài loại biến đổi như sự mở vòng pyrole. Nhóm methyl trên vòng này có thể trở thành một tác nhân ankyl rất mạnh khi bị loại bỏ từ vòng.Nhóm amin của nicotine phản ứng với Nitrogen monoxide hay với Nitro axit tạo thành "nitrosonium" dạng phân tử. Hỗn hợp này có thể được thay đổi bởi cơ thể, bằng sự oxi hoá và mở vòng. Sự mở vòng này cho ra hai chất đồng phân, hai "nitrosamino" dạng phân tử (R2N-N=O) ở nơi mà một trong số hai nhóm R là nhóm methyl. Phản ứng này xảy ra như sau:A= 4 (N-methyl-N-nitrosamino)-1-(3-pyridyl)-butan-1-one   	B = 4 (N-methyl-N-nitrosamino)-4-(3-pyridyl)-butanal Trong môi trường axit, oxy của nhóm "nitrosamino" nhận một proton và liên kết đôi chuyển tới nitrogen trung tâm, và nó trở nên tích điện dương. Phân tử mới này " nitrosamino" có thể phản ứng với các amine khác, với sự loại bỏ điện tích dương của nitrogen. Nếu amin phản ứng lại là một phần của cấu trúc DNA, một sự ankyl hóa không thuận nghịch DNA xuất hiện: Sự ankyl hóa này thật sự độc hại và có thể gây nên sự phát triển của ung thư khi nó ngăn cản sự phát triển bình thường của tế bào.II/Quinin:	1/Tính chất và một số tác dụng:Quinin là chất rắn màu trắng, t0nc=1770C, ít tan trong nước, dễ tan trong rượu và eter. Vị đắngLà một đồng phân lập phân của quinidine. Tồn tại dưới dạng muối của: hydroclorua, đihydrochloride, sulphate, gluconateQuininĐược sử dụng trong quang hóa học như một huỳnh quang chung tiêu chuẩn.Quinin gây ra chứng ban xuất huyết, gây ra chứng liệt nếu tiêm thuốc vào trong một dây thần kinhTrị sốt rét, chống bệnh đậu mùa, làm thuốc giảm đau.Quinin không được sử dụng đối với những bệnh nhân với hemoglobin-niệu, bệnh nhược cơ năng hay viêm dây thần kinh thị giác 	2/Tổng hợp Quinine:Sự tổng hợp quinine (1) và quinidine (2). Với mỗi sự tổng hợp, phản ứng chìa khóa để thiết lập sự không đối xứng của phân tử đích là sự cộng liên hợp đối hình được lựa chọn và được phát triển bởi nhóm Jacobsen. Sự tổng hợp bắt đầu với amit alkenyl (3). Salen-Al xúc tác cho sự cộng liên hợp được tiến hành như một sự pha trộn của hỗn hợp cho ta chất đồng phân lập thể (5). Sự khử và sự tạo vòng theo sau bởi sự loại proton tạo thành sản phẩm cis-dialkyl piperidine (6). Sự thừa nhận hai chuỗi phản ứng cho ta este alkenyl boronic (8).Phần quinolin của những ankaloit đích được điều chế bằng việc ngưng tụ p -Anisidine (9) với etyl propiolate, theo sau là sự Brom hoá. Phản ứng giữa (10) với este boronic (8) cho hợp chất (11), trung gian cho sự tổng hợp của cả (1) lẫn (2). Diol có thể được chuyển đổi hoàn toàn tới epoxide (11). Sự loại nhóm bảo vệ, theo sau đó là sự tạo vòng cho ta hợp chất như mong đợi là quinine (1). Điều chế epoxide đồng phân lập thể, sử dụng AD-mix- theo sau bởi sự tạo vòng cho quinidine (2). Sự ngắn gọn của việc điều chế hai ankaloit cổ điển này là một bằng chứng cho thấy khà năng tổng hợp có kiểm soát chất phản ứng. 	III/Morphine:	1/Tính chất:Morphine có trong thuốc phiện, ở điều kiện thường morphine là tinh thể không màu.Là thuốc ngủ mạnh, giảm đau, dùng để gây mê hồi sức trong các cuộc phẫu thuật, ngoài ra, morphine còn dùng để điều trị bệnh ung thư.Tuy nhiên, morphine là một chất rất độcMorphine	2/Tổng hợp:Một cách tổng hợp (±)- Morphine ( 3), dựa vào phản ứng tự đóng vòng lập thể nội phân tử Mannich từ (1) thành (2). Sự điều chỉnh lập thể phân của (1) được bắt đầu với sự epoxi hoá diene (4) để cho ra (6). Chất triệt quang (6) được sử dụng để tổng hợp Morphine, hiệu suất (6) cao có thể được quyết định bởi hợp chất trung gian bromohydrin (5). từ (6) cho ta (7), rồi được cho tác dụng với (8), theo cơ chế SN2. Rượu bậc hai được đảo ngược, nhằm đặt H syn tới kế cận với Pd để khử H trong quá trình sự tạo vòng Heck ở trong phân tử của (10) tạo thành (2). Sự tạo vòng Mannich ở trong phân tử của (1) tới (2), trung gian trong sự tạo vòng rõ ràng là chất được mong đợi (11), mà ta có thể được cô lập. Chú ý rằng, dưới những điều kiện cân bằng của sự tạo vòng, vòng cis tạo thành như mong muốn (2) là chất duy nhất được quan sát được. Ôxy hóa xeton (2) tới enone 12 (bằng phương pháp Ito- Saegusa). Nó cần thiết để chuyển đổi enone thành liên kết đảo ngược của rượu (14). Với bộ khung Morphine được lắp ráp, vòng thơm ngăn chặn mặt đáy của enone, vì vậy cả H2O2 lẫn chất Hyđrua đều tấn công từ đỉnh của enone, cho ta (13).Sự chuyển đổi của dẫn xuất thiocarbamat tạo thành gốc tự do rồi tạo thành epoxide, chuyển thành (14). Ôxi hóa, cộng Hyđrua trên đỉnh của xeton, đồng thời khử urê tạo thành nhóm N - Metyl, và sự loại metyl ở nhóm O-metyl tạo alcol (±)-Morphine (3)	Ta thấy heroine và morphine có cấu trúc tương tự nhau, người ta điều chế heroine bằng cách este hoá morphine.MorphineHeroine	III/Atropine và cocaine:	Atropine và cocaine được tổng hợp bằng cách khử Tropinone (2) thành tropine rồi cho tác dụng với các axít tương ứng.CocaineTropinoneAtropineSự tổng hợp Tropinone:Sự ngưng tụ của succinaldehyde với axit dicarboxylic axeton và methylamine. Sản phẩm ban đầu là muối của axit tropinone dicarboxylic, và muối này mất hai phân tử CO2 với sự hình thành tropinone khi axit hóa đun nóngSự tổng hợp Atropine: Đầu tiên ta tổng hợp axit Tropic, sau đó cho axit này phản ứng với tropine, ta thu được atropine.	Cocain cũng được tổng hợp một cách tương tự, ta chỉ thay axit tropic bằng axit benzoic. CHÂN THÀNH CẢM ƠN THẦY VÀ CÁC BẠN ĐÃ CHÚ Ý THEO DÕI.CHÚC MỌI NGƯỜI MỘT NĂM MỚI HẠNH PHÚC Tài liệu tham khảo:Chuyên đề một số hợp chất thiên nhiên Thầy Lê Văn Đăng2.