Giáo trình Di truyền y học - Chương 11: Di truyền học quần thể

 trách nhiệm mã hóa cho một receptor cytokin trên 
bề mặt tế bào, receptor này đóng vai trò như một điểm vào của các chủng 
virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) gây hội chứng suy giảm miễn 
dịch mắc phải (acquired immunodeficiency syndrome, AIDS). Một đột 
biến mất 32 cặp nucleotide trong gen CCR5 làm xuất hiện allele ΔCCR5 
 1 
 mã hóa cho một protein không có chức năng do đã bị thay đổi trong cấu 
trúc và bị chấm dứt sớm việc tổng hợp. 
Những người đồng hợp tử về allele ΔCCR5 (ΔCCR5/ΔCCR5) sẽ 
không có loại receptor cytokin trên bề mặt tế bào và tạo nên khả năng đề 
kháng với HIV. Việc mất chức năng của gene CCR5 là một đặc điểm lành 
tính và được xác định dựa trên khả năng đề kháng với HIV. Allele bình 
thường và allele đột biến mất 32 cặp base ΔCCR5 được phân biệt một 
cách dễ dàng qua phân tích gene bằng kỹ thuật PCR. Một mẫu nghiên cứu 
trên 788 người Âu châu đã cung cấp số lượng thông tin đầy đủ về số cá 
thể đồng hợp hoặc dị hợp của 2 allele nói trên 
Bảng 1: Tần số gene và kiểu gene của allele bình thường CCR5 
và allele đột biến ΔCCR5 
Kiểu gene Số 
người 
Tần số tương đối 
của các kiểu gene 
Allele Tần số của 
các allele 
CCR5/CCR5 647 0,821 
CCR5/ΔCCR5 134 0,1682 CCR5 0,906 
ΔCCR5/ΔCCR5 7 0,0108 ΔCCR5 0,094 
Tổng 788 1,000 1,000 
Dữ kiện của Martinson JJ. Chapman NH, Rees DC và cộng sự (1997): Global 
distribution of the CCR5 gene 32 basepaire deletion. Nat Genet 16:100-103) 
Trên cơ sở tần số kiểu gen quan sát được chúng ta có thể trực tiếp 
xác định tần số của của các allele một cách đơn giản thông qua việc đếm 
các allele. Khi chúng ta tính toán tần số trong quần thể của một allele, 
chúng ta sẽ xem vốn gen (gene pool) như là một tập hợp tất cả các allele ở 
một locus đặc hiệu trong toàn bộ quần thể. Đối với các locus trên NST 
thường, kích cỡ của vốn gene ở một locus sẽ gấp đôi số cá thể trong quần 
thể vì mỗi kiểu gen trên NST thường sẽ gồm có hai allele, nghĩa là người 
có kiểu gene ΔCCR5/ΔCCR5 sẽ có 2 allele ΔCCR5, và người có kiểu gen 
CCR5/ΔCCR5 sẽ có 1 allele CCR5 và 1 allele ΔCCR5. 
Trong ví dụ này tần số của các allele CCR5 sẽ là: 
(2 x 647 +1 x 134) / 788 x 2 = 0,906 
Tương tự, người ta có thể tính toán được tần số của allele ΔCCR5 là 
0,094, hoặc bằng cách tính trực tiếp từ số cá thể: 
(2 x 7 + 1 x 134) = 148 trong tổng số 1576 allele, hoặc đơn giản là 
lấy 1 trừ cho tần số của allele CCR5: 1 - 0,906 = 0,094. 
 2 
 III. Định luật Hardy - Weinberg 
Một câu hỏi được đặt ra là làm thế nào để có thể tính được tần số 
của các kiểu gene khác nhau trong quần thể khi biết được tần số của các 
allele? Làm thế nào để có thể tính được tần số của các allele, tần số của 
các kiểu gene đồng hợp và dị hợp khi chỉ có thể biết được tỷ lệ của một 
kiểu hình hoặc một bệnh di truyền trong quần thể ? 
Định luật Hardy-Weinberg, được nhà toán học Geoffrey Hardy 
(Anh) và bác sĩ Wilhelm Weinberg (Đức) đồng thời phát hiện năm 1908, 
cho phép đánh giá tần số của các kiểu gene từ tần số của các allele qua 
một công thức toán học đơn giản nếu quần thể thoả mãn một số điều kiện 
nhất định và đây là định luật đặt nền tảng cho di truyền học quần thể. 
Định luật Hardy-Weinberg gồm 2 tính chất quan trọng: 
(1) Giả sử gọi p là tần số của allele A, q là tần số của allele a và các 
allele kết hợp với nhau một cách ngẫu nhiên trong quần thể thì tần số của 
các kiểu gene AA, Aa, aa được thể hiện qua nhị thức: 
p2 + q2 = p2 + 2pq + q2
Bảng 2: Tần số của các kiểu kết hôn và tần số các kiểu gene ở thế hệ sau 
theo định luật Hardy-Weinberg. 
Kiểu kết hôn Con 
Bố Mẹ Tần số AA Aa aa 
AA AA p2 x p2 = p4 1(p4) 
AA Aa p2 x 2pq = 2p3q 1/2(2p3q) 1/2(2p3q) 
Aa AA 2pq xp2 = 2p3q 1/2(2p3q) 1/2(2p3q) 
AA aa p2 x q2 = p2q2 1(p2q2) 
aa AA q2 x p2 = p2q2 1(p2q2) 
Aa Aa 2pq x 2pq = 4p2q2 1/4(4p2q2) 1/2(4p2q2) 1/4(4p2q2) 
Aa aa 2pq x q2 = 2pq3 1/2(2pq3) 1/2(2pq3) 
aa Aa q2 x 2pq = 2pq3 1/2(2pq3) 1/2(2pq3) 
aa aa q2 x q2 = q4 1(q4) 
Tổng p2 2pq q2
(2) Tần số của các kiểu gen sẽ không đổi qua các thế hệ miễn là tần 
số của các allele không đổi. Nghĩa là nếu tần số của các kiểu gene AA, Aa 
 3 
 và aa phân bố trong quần thể theo tỷ lệ p2: 2pq : p2 thì tần số này ở các thế 
hệ sau cũng sẽ là p2 : 2pq : q2. Trạng thái này được gọi là trạng thái cân 
bằng của quần thể (Bảng 2). 
Trong ví dụ về gene CCR5 và ΔCCR5 nói trên với tần số của allele 
CCR5 là 0,906 và ΔCCR5 là 0,094 thì theo định luật Hardy-Weinberg tần 
số tương đối của các tổ hợp allele sẽ là: 
CCR5/CCR5: p2 = 0,906 x 0,906 = 0,821 
CCR5/ΔCCR5: 2pq = 2 x 0,906 x 0,094 = 0,170 
ΔCCR5/ΔCCR5: q2 = 0,094 x 0,094 = 0,009 
Sự phân bố này cũng tương tự với tần số thực tế (647 : 134 : 7). Như 
vậy chúng ta thấy định luật Hardy - Weinberg là một nhị thức với hai 
allele của một gene, trong đó p + q = 1 và n = 2 (n là số allele). Trong 
trường hợp gene nằm trên NST giới tính X thì tần số của các kiểu gene 
của người nữ (có 2 NST X) và người nam (có 1 NST X) sẽ được tính riêng 
(Bảng 3) 
Nếu một gene có tới 3 allele (n = 3) : p, q và r thì sự phân bố tần số 
của các allele sẽ tuân theo công thức: (p + q + r )2. Nói chung với n allele 
(p1, p2 ,p3 .... pn) thì công thức sẽ là (p1 + p2 + p3 + .... pn) 2. 
1. Ứng dụng của định luật Hardy-Weinberg 
Ứng dụng chính của định luật Hardy-Weiberg trong di truyền y học 
là tư vấn di truyền cho các bệnh di truyền gene lặn NST thường. 
Ví dụ trong bệnh Phenylketonuria (PKU), tần số của người mắc 
bệnh ở trạng thái đồng hợp sẽ được xác định chính xác trong quần thể qua 
chương trình sàng lọc trên trẻ sơ sinh ở Ireland là 1/4.500, định luật 
Hardy-Weinberg cho phép xác định tần số của những người dị hợp tử có 
biểu hiện hoàn toàn bình thường: 
 vì q2 = 1/4500 nên q = 0,015 
( p = 1 - 0,015 = 0,985 do đó 2pq = 0,029 # 0,03. 
Như vậy tần số của người dị hợp tử mang gene bệnh PKU ở quần 
thể người Ireland là khoảng 3%, nghĩa là nguy cơ để một người bố hoặc 
mẹ mang gene bệnh trong một hôn nhân sẽ là khoảng 3%. 
2. Tần số gene và kiểu gene trong trường hợp gene liên kết với NST giới 
 tính X 
Đối với gene nằm trên NST giới tính X thì ở người nữ sẽ có 3 kiểu 
gene khác nhau trong khi đó ở người nam chỉ có 2 kiểu gene do NST Y 
không mang gene do đó việc áp dụng định luật Hardy - Weinberg có chút 
thay đổi. Lấy bệnh mù màu làm ví dụ với allele đột biến được kí hiệu là cb 
 4 
 và allele bình thường được kí hiệu là (+). Tần số của các kiểu gene được 
trình bày trong bảng 3. 
Qua bảng 3 có thể nhận thấy tần số mắc bệnh mù màu ở người nữ 
thấp hơn nhiều so với người nam, mặc dù tần số allele là như nhau ở cả 
hai giới. Chưa tới 1% người nữ mắc bệnh mù màu nhưng tần số này ở 
người nam là 8%. Tần số người nữ dị hợp mang gene bệnh là 15% những 
người này sẽ có nguy cơ sinh ra con trai mắc bệnh mù màu. 
Bảng 3: Tần số gene và kiểu gen trong trường hợp bệnh mù màu, 
di truyền liên kết với NST giới tính X. 
Giới Kiểu gene Kiểu hình Tần số 
Nam X+ bình thường p = 0,92 
 Xcb Mù màu q = 0,08 
Nữ X+/X+ Bình thường (đồng hợp) p2 = (0,92)2 = 0,8464 
 X+/Xcb Bình thường (dị hợp) 2pq = 2.(0,92).(0.08) = 0,1472 
 Bình thường (tổng cộng) p2 + 2pq = 0,9936 
 Xcb/Xcb Mù màu q2 = (0,08)2 = 0,0064 
IV. Các yếu tố ảnh hưởng đến trạng thái cân bằng của định luật 
Hardy - Weiberg 
1. Điều kiện nghiệm đúng cho định luật Hardy - Weinberg 
- Quần thể phải lớn và sự kết hôn xảy ra một cách ngẫu nhiên 
- Tần số của các allele được duy trì không đổi qua các thế hệ nghĩa 
là: (1) không xảy ra đột biến làm xuất hiện allele mới; (2) mọi cá thể đều 
có cơ hội như nhau trong kết hôn và sinh sản, nghĩa là tác động của chọn 
lọc xem như là đồng đều với mọi kiểu gen; (3) không xảy tình trạng nhập 
cư đáng kể từ những quần thể có vốn gene hoàn toàn khác. 
2. Các yếu tố ảnh hưởng 
Trong thực tế có rất nhiều yếu tố ảnh hưởng đến tần số của các allele 
trong quần thể. 
- Sự khác biệt về chủng tộc trong một quần thể sẽ ảnh hưởng nhiều 
đến các quyết định tình trạng hôn nhân. Tình trạng kết hôn đồng huyết và 
sự lựa chọn bạn đời phù hợp cũng là những yếu tố làm cho sự kết hôn 
không thể diễn ra một cách ngẫu nhiên. 
- Dưới tác động của chọn lọc, đột biến, sự di dân cũng sẽ làm ảnh 
hưởng ít nhiều đến định luật Hardy-Weinberg mặc dù xảy ra chậm. 
 5 
 - Sự phiêu bạt di truyền (genetic drift): Sự phiêu bạt di truyền dẫn 
đến sự thay đổi ngẫu nhiên tần số của các allele trong một quần thể nhỏ. 
Khi xảy ra một đột biến mới trong một quần thể nhỏ, ban đầu có thể chỉ ở 
một cá thể trong quần thể. Những yếu tố ngẫu nhiên không liên quan đến 
tình trạng mang gene đột biến có thể làm gia tăng khả năng sống, khả năng 
sinh sản của người mang đột biến và nhanh chóng làm gia tăng tần số 
allele đột biến này trong quần thể đó qua các thế hệ. Trong khi đó trong 
một quần thể lớn thì các yếu tố đó không ảnh hưởng nhiều đến tần số của 
các allele trong quần thể. 
Hiện tượng tương tự cũng xảy ra khi một nhóm cá thể tách ra khỏi 
quần thể lớn hơn. Khi đó tần số của các allele trong quần thể mới này khác 
biệt ít nhiều so với tần số allele ở quần thể gốc. Sau khi trãi qua vài thế hệ 
mặc dù kích thước của quần thể cũng chưa lớn nhưng sự khác biệt về tần 
số allele sẽ trở nên đáng kể. Nếu một trong số các cá thể trong nhóm cá 
thể tách ra đó mang một allele hiếm thì về sau tần số của allele này sẽ cao 
hơn trong quần thể mới so với tần số của allele đó trong quần thể cũ. 
- Dòng chảy của gene (gene flow): Ngược với hiện tượng phiêu bạt 
di truyền, hiện tượng dòng chảy của gene là sự phát tán chậm chạp của 
gene qua biên giới (chữ biên giới được hiểu theo nghĩa rộng không chỉ là 
biên giới về địa lý mà có thể là sự cản trở trong sinh sản vì lý do chủng 
tộc, tôn giáo, văn hoá ...), một quá trình ảnh hưởng đến cả một quần thể 
lớn và làm thay đổi dần tần số của các allele. Các gene của quần thể nhập 
cư với những đặc trưng riêng của nó dần dần được đưa vào vốn gene của 
quần thể tiếp nhận và làm thay đổi tần số của các allele trong quần thể 
này. 
 6