Giáo trình Di truyền y học - Chương 7 Di truyền học hóa sinh: Các rối loạn chuyển hóa

tein đóng những vai trò hết sức khác nhau trong cơ thể. Đơn 
vị cấu trúc cơ bản của protein là các amino acid. Một số amino acid có thể 
được cơ thể tổng hợp, đây là những amino acid không thiết yếu và một số 
amino acid cơ thể không tổng hợp được mà phải do môi trường cung cấp, 
đây là những amino acid thiết yếu. Rất nhiều khuyết tật của quá trình 
chuyển hóa amino acid đã được phát hiện. 
Tăng phenylalanine máu 
Hình 2: Vai trò của enzyme phenylalanine hydroxylase (PAH) 
Khuyết tật trong chuyển hóa phenylalanine (một amino acid thiết 
yếu) gây ra chứng tăng phenylalanine máu (hyperphenylalaninemias). 
Khuyết tật này gây ra bởi các đột biến trên các gene mã cho các thành 
 3 
 phần tham gia vào con đường hydroxy hóa phenylalanine. Sự gia tăng 
nồng độ của phenylalanine trong huyết tương sẽ làm tổn hại đến các quá 
trình hoạt động bình thường của tế bào trong não như myelin hóa 
(myelinaton), tổng hợp protein, gây ra tình trạng chậm trí nặng. 
Hầu hết các trường hợp tăng phenylalalanine máu gây ra bởi các đột 
biến của enzyme phenylalanine hydroxylase (PAH) (hình 2) và gây ra 
bệnh phenylketonuria cổ điển (classical phenylketonuria, PKU). Đã có 
trên 400 đột biến đã được xác định trên gene PAH gồm các dạng thay thế, 
mất và thêm nucleotide. 
Tỷ lệ mắc bệnh tăng phenylalanine máu thay đổi khá lớn giữa các 
nhóm chủng tộc, với tỷ lệ bệnh PKU thay đổi từ 1/10.000 ở người da trắng 
đến 1/90.000 ở người Châu Phi. 
Việc điều trị tất cả các trường hợp tăng phenylalanine máu đều 
nhằm tới mục đích là duy trì nồng độ phenylalanine bình thường thông 
qua việc hạn chế ăn các thức ăn có chứa phenylalanine. Tuy nhiên do 
amino acid này là một amino acid thiết yếu và việc cung cấp đầy đủ amino 
acid này là hết sức cần thiết cho sự phát triển của cơ thể. Thiếu 
phenylalanine hoàn toàn sẽ gây chết do đó vần phải duy trì một cách hiệu 
quả ở mức cân bằng giữa việc cung cấp protein và phenylalanine cho sự 
phát triển và việc ngăn ngừa sự gia tăng quá cao phenylalanine máu. Hầu 
hết các trẻ mắc PKU đều phải theo một chế độ ăn hạn chế phenylalanine 
cho đến khi chúng bước vào tuổi thanh thiếu niên (khoảng từ 13 - 19 tuổi), 
tuy nhiên một số nghiên cứu cho thấy việc điều trị suốt cả cuộc đời đem 
lại nhiều lợi ích hơn cho các bệnh nhân PKU. 
3. Chuyển hóa lipid 
Lipid là một nhóm phân tử sinh học phân tử phức tạp không tan 
trong nước và tan dễ dàng trong các dung môi hữu cơ (như chloroform). 
Chúng là thành phần cấu trúc cơ bản của các phân tử phospholipid và 
sphingolipid có trong cấu trúc của các màng sinh học. Lipid cũng tạo nên 
các hormone, đóng vai trò như các thông tin nội bào và cũng là nguồn 
cung cấp năng lượng. 
Sự gia tăng nồng độ lipid trong huyết tương (hyperlipidemia) khá 
phổ biến, tình trạng này xảy ra do các khiếm khuyết trong các cơ chế vận 
chuyển lipid. Các sai sót trong chuyển hóa acid béo (các chuỗi hydro-
carbon với một nhóm tận cùng carboxylate) thường ít gặp hơn. Tuy nhiên 
các sai sót điển hình của quá trình chuyển hóa acid béo giúp hiểu biết một 
cách hiệu quả hơn cơ sở sinh hóa của quá trình dị hóa (catabolism) lipid. 
 4 
 Khiếm khuyết MCAD 
Khuyết tật bẩm sinh phổ biến nhất của quá trình chuyển hóa acid 
béo là trường hợp thiếu enzyme acyl CoA dehydrogenase chuỗi trung bình 
(medium chain acyl CoA dehydrogenase: MCAD) (hình 3). Khiếm khuyết 
enzyme MCAD được đặc trưng bởi các cơn giảm glucose máu, tình trạng 
này dễ xảy ra hơn khi ăn kiêng. Thông thường, trẻ mắc khiếm khuyết 
enzyme MCAD có biểu hiện nôn mữa và hôn mê sau một thời gian ăn 
uống kém do mắc một bệnh thông thường nào đó như viêm đường hô hấp 
trên, viêm dạ dày ruột. 
Hình 3: Vai trò của enzyme acyl CoA dehydrogenase chuỗi trung bình (medium- 
chain acyl CoA dehydrogenase: MCAD) (bước 4) 
Nhịn ăn sẽ dẫn đến tình trạng tích lũy các chất trung gian của acid 
béo, không sản xuất đủ các keton cho nhu cầu của tổ chức và thiếu hụt 
nguồn cung cấp glucose. Phù não (cerebral edema) và bệnh não 
(encephalopathy) do các hậu quả trực tiếp hoặc gián tiếp của các chất 
trung gian của các acid béo trên hệ thần kinh trung ương. Tử vong thường 
xảy ra trừ khi có một nguồn năng lượng khác như glucose được bổ sung 
kịp thời. Giữa các cơn cấp tính, các trẻ mắc khiếm khuyết của MCAD 
 5 
 thường có các kết quả xét nghiệm bình thường. Việc điều trị bao gồm việc 
chăm sóc y tế trong các cơn cấp, cung cấp đầy đủ năng lượng và tránh ăn 
kiêng. 
Hiện nay hầu hết các bệnh nhân mắc MCAD đã được báo cáo đều có 
nguồn gốc Tây Bắc Châu Âu và 90% số này có các allele mang một đột 
biến sai nghĩa do thay nucleotide A bằng G dẫn đến việc thay thế 
glutamate bằng lysine. Các dạng đột biến dạng thay cặp khác, mất cặp 
hoặc thêm cặp nucleotide đã được xác định nhưng không phổ biến. 
Tính đặc hiệu trong cấu trúc phân tử của MCAD giúp chẩn đoán dễ 
dàng bằng test DNA trực tiếp. Phương pháp này được sử dụng làm công 
cụ chẩn đoán cũng như sàng lọc (screening) đáng tin cậy và rẻ tiền. 
II. Bất thường của các con đường giáng hóa (degradative 
pathway) 
Hầu hết các phân tử sinh học đều liên tục được hoàn hồi trong quá 
trình chuyển hóa bình thường của một tế bào. Các phân tử bị giáng hóa để 
tạo ra các cơ chất dùng cho việc kiến tạo nên các phân tử mới. Hơn nữa 
các phó phẩm (by-product) của các quá trình sản sinh năng lượng, chuyển 
đổi của các cơ chất và đồng hóa cần phải được xử lí và loại thải. Những 
sai sót trong các con đường giáng hóa này có thể dẫn đến tích lũy các chất 
chuyển hóa mà lẽ ra đã được loại thải hoặc hoàn hồi và gây ra các hậu quả 
bệnh lý. 
Rối loạn tồn trữ ở lysosome 
Các rối loạn tồn trữ ở lysosome là những khuyết tật chuyển hóa bẩm 
sinh điển hình. Bệnh xảy ra do kết quả của sự tích lũy các cơ chất. Các 
enzyme trong các lysosome xúc tác cho quá trình giáng hoá bậc thang của 
các sphingolipid, glycosaminoglycan (mucopolysaccharide), glycoprotein 
và glycolipid. Sự tích lũy các phân tử không bị giáng hóa sẽ làm rối loạn 
chức năng của tế bào, mô và cơ quan. Hầu hết các rối loạn của lysosome 
gây ra do khiếm khuyết của các enzyme. Mặc dù một số trường hợp xảy ra 
do sự bất hoạt khả năng hoạt hóa một enzyme hoặc vận chuyển một 
enzyme tới một cấu phần ở dưới mức tế bào (sub-cellular compartment) 
mà ở đó nó có thể thực hiện chức năng một cách chính xác. 
Các rối loạn chuyển hóa mucopolysaccharidose (muco-polysaccha-
ridoses : MPS disorders) là một nhóm các rối loạn gây ra do giảm khả 
năng giáng hóa của một hoặc vài glycosaminoglycan (như dermatan 
sulfate, heparan sulfate, keratan sulfate and chondroitin sulfate). Các 
glycosaminoglycan này là các sản phẩm thoái hoá của các proteoglycan 
được thấy trong dịch ngoại bào. Tất cả các rối loạn MPS được đặc trưng 
 6 
 bởi sự hư hỏng tiến triển và mãn tính của nhiều hệ thống gây ra những rối 
loạn chức năng nghe, nhìn, khớp, và hệ tim mạch. 
III. Bất thường trong các quá trình sản xuất năng lượng 
Năng lượng cần cho hoạt động sống của tế bào được sản xuất từ 
nhiều cơ chất khác nhau như glucose, các ketone, các amino acid và các 
acid béo. Quá trình chuyển hóa các cơ chất này đòi hỏi cắt dần chúng 
thành những phân tử nhỏ hơn (qua các quá trình như chu trình citric acid 
hay beta oxy hóa) cùng với việc chuyển các ion hydrogen qua hệ thống 
phosphoryl oxy hóa (oxidative phosphorilation: OXPHOS). Một vài cơ 
chất được chuyển hóa theo con đường kỵ khí. 
Trên 20 loại rối loạn khác nhau liên quan tới các khuyết tật của hệ 
thống OXPHOS gây ra do các đột biến thay, thêm hoặc mất nucleotide 
trong genome của ty thể và được di truyển theo dòng mẹ (maternal 
inheritance). Tuy nhiên các gene trong nhân có thể gây mất đoạn mtDNA 
đã được phân lập và chúng được di truyền theo kiểu gene lặn trên NST 
thường. Đột biến của các gene ảnh hưởng đến hệ OXPHOS gây ra những 
biểu hiện kiểu hình phức tạp như là kết quả của sự khác biệt trong như cầu 
chuyển hóa ở các tổ chức khác nhau và các hệ thống khác nhau ở các giai 
đoạn phát triển khác nhau. 
IV. Bất thường của của các hệ thống vận chuyển 
Sự vận chuyển hiệu quả của các phân tử giữa các bào quan trong tế 
bào và giữa tế bào với môi trường chung quanh thông qua các màng ngăn 
thường đòi hỏi sự có mặt của các đại phân tử đóng vai trò nối kết giữa các 
thành phần liên quan lại với nhau và đóng vai trò trung gian trong việc vận 
chuyển qua các màng đó. Những bất thường trong các hệ thống vận 
chuyển này sẽ gây ra vô số hậu quả khác nhau, tùy thuộc vào việc chúng 
đã làm các màng ngăn này đã bị thay đổi như thế nào hoặc sự tích lũy của 
các cơ chất đã ảnh hưởng như thế nào đến các hoạt động sinh lý bình 
thường của màng. 
Sự vận chuyển bất thường của cystine: bệnh cystine niệu (cystinuria) 
Cystine là một dẫn suất disulfide của amino acid cysteine. Sự vận 
chuyển bất thường của cysteine có thể gây ra hai bệnh cystinuria (cystine 
niệu) và bệnh cystinosis (nhiễm cystine), cả hai loại bệnh này đều di 
truyền theo kiểu gen lặn NST thường. 
Sự vận chuyển bất thường của cystine giữa tế bào và dịch ngoại bào 
gậy ra bệnh cystinuria, một trong những bệnh chuyển hóa di truyền phổ 
biến nhất. Mặc dù đây là một bệnh gây chết nhưng thường không gây chết 
sớm. Bệnh cystinuria là một bệnh di truyền dị nguyên (heterogeneous) 
 7 
 gây ra bởi một khiếm khuyết của quá trình vận chuyển amino acid dibasic 
(dibasic: có hai nguyên tử hydrogen có thể thay thế được) ở các tế bào 
biểu mô dạ dày - ruột và các ống thận. Do khiếm khuyết này mà cystine, 
lysine, arginine, và ornithine được bài tiết trong nước tiểu với số lượng 
cao hơn bình thường. Cystine là loại amino acid không tan nhất trong 
nước, vì vậy sự gia tăng cystine trong nước tiểu dẫn đến việc hình thành 
sỏi thận. Tình trạng này sẽ dẫn đến các biến chứng nhiễm trùng, cao huyết 
áp và suy thận. Việc điều trị bệnh cystinuria bao gồm việc giảm sản xuất 
và bài tiết cystine, làm thay đổi khả năng hòa tan của cystine và chuyển 
cystine thành một phức hợp có khả năng hòa tan cao hơn. 
 8