Chuyên đề Sinh học tế bào - Di truyền học ung thư

oncogene - Xen đoạn ADN vào trình tự proto-oncogene của tế bào chủ. - Hoạt hóa bộ máy sao chép ADN của tế bào chủ trong quá trình sống. - Kìm hãm tác động của các tumor suppressor gene để hoạt hóa sao chép ADN.I. Ung thư – 1 quá trình vi tiến hóa.II. Các gen liên quan đến ung thư.III. Cơ chế gây ung thư. 1. ADN thương tổn và ngăn chặn cơ chế sửa chữa ADN 2. Sự biểu hiện gen 3. Virut 4. Chất gây ung thư 5.Enzym telomeraseIV. Điều trị ung thư.I. Ung thư – 1 quá trình vi tiến hóa.II. Các gen liên quan đến ung thư.III. Cơ chế gây ung thư. 1. ADN thương tổn và ngăn chặn cơ chế sửa chữa ADN 2. Sự biểu hiện gen 3. Virut 4. Chất gây ung thư 5.Enzym telomeraseIV. Điều trị ung thư.Những protein quan trọng trong tái bản của virut NST của tế bào chủ NST của virutTác nhân làm đứt gãy NSTMất cân bằng giữa các protein tái bảnĐoạn gen được hòa nhậpABHình 35: Cách Papillomavirus hoạt động gây ung thư cổ tử cung. A: Khi bị nhiễm trùng hoặc mụn cóc thông thường, NST của virut cũng tái bản cùng với NST của tế bào vật chủ. B: Do tác nhân nào đó  NST virut bị bẻ gãy thành nhiều đoạn  hòa nhập vào NST của tế bào chủ  mất cân bằng biểu hiện của các gen quan trọng trong quá trình tái bản  rối loạn điều khiển chu trình tế bào  ung thư. Hình 36: Cơ chế hoạt hóa sự tăng sinh tế bào do virut ADN. Để cô lập p53 và Rb của tế bào chủ, Papillomavirus sử dụng hai protein virut E6 và E7, Virut SV40 (gây bệnh trên khỉ) sử dụng một loại protein gọi là kháng nguyên T. p53 hoạt động kìm hãm sự tăng sinhHoạt hóa sự tăng sinh bởi virutRb khóa nhân tố tăng sinhNhân tố tăng sinh bị bất hoạtNhân tố tăng sinh hoạt độngProtein virut cô lập Rb & p53Tái bảnKhóa sự tăng sinh của tế bàoI. Ung thư – 1 quá trình vi tiến hóa.II. Các gen liên quan đến ung thư.III. Cơ chế gây ung thư. 1. ADN thương tổn và ngăn chặn cơ chế sửa chữa ADN 2. Sự biểu hiện gen 3. Virut 4. Chất gây ung thư 5.Enzym telomeraseIV. Điều trị ung thư.4. Chất gây ung thưI. Ung thư – 1 quá trình vi tiến hóa.II. Các gen liên quan đến ung thư.III. Cơ chế gây ung thư. 1. ADN thương tổn và ngăn chặn cơ chế sửa chữa ADN 2. Sự biểu hiện gen 3. Virut 4. Chất gây ung thư 5.Enzym telomeraseIV. Điều trị ung thư. Những chất hóa học như aflatoxin, 2-napthylamin; ô nhiễm môi trường cũng góp phần gây ung thư. Ngày nay, ung thư do hút thuốc lá là rất phổ biến Một số chất gây ung thư phải trải qua một vài biến đổi trước khi tác động gây ung thư như aflatoxin.đại – trực tràngPhổi và phế quảnDạ dàyVúđại – trực tràngPhổi và phế quảnDạ dàyTuyến tiền liệtNămSố người chết/100.000 người nữSố người chết/100.000 người namNămHình 37: Tỉ lệ người chết vì ung thư ở Mỹ (1930 – 1996) Biểu đồ cho thấy tỉ lệ ung thư phổi (do hút thuốc lá) ngày càng gia tăng ở cả hai giới, nhất là đối với nam giới. Trong khi đó, tỉ lệ ung thư dạ dày giảm đi đáng kể. I. Ung thư – 1 quá trình vi tiến hóa.II. Các gen liên quan đến ung thư.III. Cơ chế gây ung thư. 1. ADN thương tổn và ngăn chặn cơ chế sửa chữa ADN 2. Sự biểu hiện gen 3. Virut 4. Chất gây ung thư 5.Enzym telomeraseIV. Điều trị ung thư.Hình 38: Hoạt động chuyển hóa của chất gây ung thư. Aflatoxin B1 (C17H10O6) - một chất gây ung thư được chiết xuất từ nấm mốc Aspergillus flavus oryzae (kí sinh trên đậu và ngũ cốc). Đây có thể là chất gây ung thư gan ở vùng nhiệt đới và có liên quan đến đột biến gen p53.I. Ung thư – 1 quá trình vi tiến hóa.II. Các gen liên quan đến ung thư.III. Cơ chế gây ung thư. 1. ADN thương tổn và ngăn chặn cơ chế sửa chữa ADN 2. Sự biểu hiện gen 3. Virut 4. Chất gây ung thư 5.Enzym telomeraseIV. Điều trị ung thư.Chất gây ung thư gắn vào Guanin trong ADN Oxi liên kết với cytochrom P-450Hình 39: Sự tiến triển của ung thư bàng quang do sự tích lũy hóa chất. Nghiên cứu trên 78 công nhân làm việc trong nhà máy hóa chất với ảnh hưởng của chất gây ung thư 2-napthylamin cho thấy: sự tỉ lệ thuận giữa thời gian tích lũy hóa chất với sự phát triển của ung thư.% ung thưSố năm bắt đầu có dấu hiệu bệnhLàm việc > 5 nămLàm việc 3 - 4 nămLàm việc < 2 nămI. Ung thư – 1 quá trình vi tiến hóa.II. Các gen liên quan đến ung thư.III. Cơ chế gây ung thư. 1. ADN thương tổn và ngăn chặn cơ chế sửa chữa ADN 2. Sự biểu hiện gen 3. Virut 4. Chất gây ung thư 5.Enzym telomeraseIV. Điều trị ung thư.5. Enzym telomeraseI. Ung thư – 1 quá trình vi tiến hóa.II. Các gen liên quan đến ung thư.III. Cơ chế gây ung thư. 1. ADN thương tổn và ngăn chặn cơ chế sửa chữa ADN 2. Sự biểu hiện gen 3. Virut 4. Chất gây ung thư 5.Enzym telomeraseIV. Điều trị ung thư. Các tế bào bình thường sẽ chết đi sau 40 - 60 chu kỳ sao chép do sự ngắn đi của telomere (đoạn ADN ở đầu tận cùng của NST), gọi là sự chết theo chương trình của tế bào. Sự có mặt của enzym telomerase (phát hiện của 3 nhà khoa học Elizabeth H. Blackburn, Carol W. Greider và Jack W. Szostak - Nobel 2009) hoạt tính  kéo dài các chuỗi ADN của telomere  tế bào phân chia liên tục và có cuộc sống vĩnh cửu chính là nguyên nhân gây ra ung thư.Hình 40: Con đường hình thành các NST không ổn định với sự tham gia của enzym telomerase và ung thư. Tế bào biểu mô tự làm mới bằng cách phân bàoTelomere ngắn đi và mất mũ NSTChu trình cầu tiếp hợp NSTThương tổn lớn trên NSTTế bào được ổn định với nhiều đột biếnUng thưTế bào đột biến tồn tại và tăng sinhTế bào già và ngừng phân chiaTelomere tái hoạt hóaTế bào chết vì hệ gen không ổn định và ADN thương tổnDung hợp NSTCầu NSTBẻ gãy NSTChuyển vị NSTp53 và điểm kiểm soát chu trình tế bào bình thườngMất gen p53 và điểm kiểm soát chu trình tế bàoI. Ung thư – 1 quá trình vi tiến hóa.II. Các gen liên quan đến ung thư.III. Cơ chế gây ung thư. 1. ADN thương tổn và ngăn chặn cơ chế sửa chữa ADN 2. Sự biểu hiện gen 3. Virut 4. Chất gây ung thư 5.Enzym telomeraseIV. Điều trị ung thư.Kết quả tác động của các nguyên nhân ung thư  ung thư.Đại tràng với hàng ngàn polyp nhô ra sần sùiĐại tràng bình thường với bề mặt nếp gấp nhẵn bóngI. Ung thư – 1 quá trình vi tiến hóa.II. Các gen liên quan đến ung thư. 1.Proto-oncogene và oncogen 2. Tumor suppressor geneIII. Cơ chế gây ung thư.IV. Điều trị ung thư.Hình 41: Một đoạn đại tràng bị polyp và bình thường.Hình 42: Kiểu nhân của tế bào đại tràng bị ung thư và u lành tính Kiểu nhân của một tế bào ung thư với hầu hết NST khác thường cả về số lượng lẫn cấu trúc (chỉ trừ NST số 9 là bình thường)Kiểu nhân của một tế bào khối u với một vài NST khác thường (NST số 6, 14, 21)I. Ung thư – 1 quá trình vi tiến hóa.II. Các gen liên quan đến ung thư. 1.Proto-oncogene và oncogen 2. Tumor suppressor geneIII. Cơ chế gây ung thư.IV. Điều trị ung thư.IV. Điều trị ung thư Những hiểu biết ngày càng nhiều về sinh học của quá trình ung thư đã mở ra những hướng điều trị tích cực. Cho đến nay ung thư vẫn là một bệnh nan y nhưng khoa học đang mở ra nhiều hướng mới. Lợi dụng những đặc điểm của tế bào ung thư (mất điểm kiểm soát chu trình tế bào,) trong điều trị ung thư cũng mang lại hiệu quả.I. Ung thư – 1 quá trình vi tiến hóa.II. Các gen liên quan đến ung thư.III. Cơ chế gây ung thư. IV. Điều trị ung thư. Hiện nay, liệu pháp gen trong điều trị ung thư đang được sử dụng rất hiệu quả. Chuyển đoạn gen để biến đổi oncogene thành proto-oncogene ở những tế bào ung thư ban đầu. Sử dụng chất hóa học để ngừng hoạt động của các gen siêu hoạt. Xóa bỏ bớt các telomerase kết hợp với việc nghiên cứu, phát minh và sử dụng các vacxin chống lại sự hoạt động thái quá của loại enzym này cũng là một hưỡng mới trong điều trị ung thư. Xạ trị bằng cách chiếu bức xạ ion cũng mang lại hiệu quả trong điều trị.I. Ung thư – 1 quá trình vi tiến hóa.II. Các gen liên quan đến ung thư.III. Cơ chế gây ung thư. IV. Điều trị ung thư.Hình 43: Đảo ngược Abl proto-oncogene vào oncogene cho những người bệnh bạch cầu tủy bào mạn tính. Chuyển đoạn gen Bcr trên NST số 22 thay cho gen Abl trên NST số 9. Protein được dịch mã từ gen dung hợp này có điểm tận cùng N sẽ kết hợp với điểm tận cùng C của Abl kinase  Abl kinase bất hoạt, đưa những dòng tế bào tạo huyết tăng sinh quá mức vào tủy xương.Bcr trên NST số 22Abl trên NST số 9Điểm bẻ gãyĐiểm bẻ gãyChuyển đoạnPhiên mãDịch mãGen dung hợp Bcr-AblmARM dung hợp Bcr-AblProtein dung hợp Bcr-AblI. Ung thư – 1 quá trình vi tiến hóa.II. Các gen liên quan đến ung thư.III. Cơ chế gây ung thư. IV. Điều trị ung thư.Hình 44: Cơ chế khóa hoạt động của protein Bcr-Adl và ngừng bệnh bạch cầu tủy bào mạn tính của thuốc Gleevec. (B)Cấu tạo hóa học của Gleevec (STI-571)Phức hợp Gleevec - Protein Bcr-Abl (hình thành nhờ chiếu xạ tia X)Bcr-Adl bị khóa bởi GleevecKhông dấu hiệuKhông bệnhDấu hiệu phân chiaBệnhBcr-Adl hoạt độngPhospho hoạt độngGleevec kết hợp với tyrosine kinase ở vị trí của ATP trên Bcr-Abl  ATP không chuyển P đến đơn vị protein kia của tyrosine kinase  mất dấu hiệu tăng sinh  ngăn chặn bệnh. I. Ung thư – 1 quá trình vi tiến hóa.II. Các gen liên quan đến ung thư.III. Cơ chế gây ung thư. IV. Điều trị ung thư.Hình 45: Ảnh hưởng của bức xạ ion hóa lên tế bào bình thường và tế bào ung thư Khi bị chiếu xạ, tế bào ung thư dễ bị thương tổn hơn tế bào bình thường do thiếu khả năng ngừng chu trình tế bào và hệ thống sửa chữa cần thiết. Nhưng một số tế bào ung thư tuy thiếu khả năng này vẫn có thể chống lại ảnh hưởng của bức xạ và tiếp tục chu trình tế bào (dù ADN bị thương tổn) và phát triển thành ung thư.Chiếu xạ ion hóaThương tổn ADNSửa chữaKích thích p53 dừng chu trình tế bàoThương tổn quá lớnChết theo chương trìnhTế bào phân chiaTế bào khối u thiếu p53Thương tổn ADNKhông dừng chu trình tế bàoPhân chia với NST thương tổnTế bào chết  khối u thoái hóaTích lũy đột biến, chọn lọc  khối u tiến triểnUng thưChiếu xạ ion hóaI. Ung thư – 1 quá trình vi tiến hóa.II. Các gen liên quan đến ung thư.III. Cơ chế gây ung thư. IV. Điều trị ung thư.Tóm tắt Tế bào ung thư ác tính tăng sinh quá mức, di căn xâm chiếm mô khác hình thành ung thư. Ung thư xuất phát từ một tế bào đột biến soma thực hiện tiến hóa theo dòng, mất gen hình thành tế bào ung thư. Ung thư là một loại khối u ác tính và hầu như không di truyền. Sự thương tổn ADN là yếu tố chính, cơ bản của ung thư.Về trang đầu Ba mẹ cho con niềm tinAnh chị cho em điểm tự