Giáo trình Di truyền y học - Chương 10: Di truyền đa yếu tố

nh được giải thích dựa trên sự 
phân bố khả năng mắc (liability distribution) của bệnh này trong quần thể 
(hình 2 a và b). Những nguời ở phía thấp của phân bố sẽ có ít nguy cơ phát 
triển bệnh (nghĩa là có ít allele hoặc yếu tố môi truờng gây bệnh). Trong 
khi đó những người ở phia cao của đồ thị sẽ có nhiều nguy cơ mắc bệnh 
hơn (do có nhiều gene và các yếu tố môi trường gây bệnh hơn). 
Đối với các bệnh di truyền đa yếu tố, một bệnh muốn biểu hiện phải 
vượt qua được ngưỡng mắc bệnh (threshold of liability). Dưới ngưỡng này 
cá thể vẫn bình thường nhưng nếu trên ngưỡng này thì cá thể sẽ mắc bệnh. 
Một ví dụ cho kiểu biểu hiện theo ngưỡng này là tật hẹp môn vị 
(pyloric stenosis) bẩm sinh, một bệnh gây ra do hẹp hoặc trít môn vị. Trẻ 
có biểu hiện lâm sàng nôn mữa, táo bón và giảm cân, bệnh đôi khi khỏi tự 
nhiên nhưng đôi khi cần phải phẫu thuật 
 (a) (b) 
Hình 2: (a) Phân bố khả năng biểu hiện của một bệnh di truyền đa yếu tố trong 
quần thể đối với người nam và (b) Phân bố khả năng biểu hiện của một bệnh di 
truyền đa yếu tố trong quần thể đối với người nữ (trong tật hẹp môn vị bẩm sinh) 
Tỷ lệ mắc của bệnh này khoảng 3/1000 trẻ sinh sống ở người da 
trắng, phổ biến ở nam hơn ở nữ (1/200 nam và 1/1000 nữ). Sự khác nhau 
 2 
 trong tỷ lệ mắc giữa hai giới phản ảnh hai ngưỡng khác nhau trong sự 
phân bố khả năng mắc bệnh: thấp hơn ở nam và cao hơn ở nữ (hình 2 a 
và b). Ngưỡng thấp hơn ở người nam chứng tỏ rằng cần ít yếu tố gây bệnh 
(gene và môi trường) hơn để bệnh có thể biểu hiện được ở người nam và 
trái lại ngưỡng cao hơn ở người nữ chúng tỏ rằng muốn gây bệnh ở người 
nữ cần phải có sự tham gia của nhiều yếu tố gây bệnh hơn so với người 
nam. 
II. Nguy cơ tái phát 
Trong khi nguy cơ tái phát có thể được đưa ra một cách chắc chắn 
đối với các bệnh di truyền đơn gene thì đối với bệnh di truyền đa yếu tố 
việc đưa ra nguy cơ tái phát thường khó khăn hơn rất nhiều. Nguyên nhân 
là do không biết rõ (1) số lượng gene đã đóng góp vào quá trình gây bệnh; 
(2) cấu trúc kiểu gene chính xác của bố mẹ và (3) phạm vi tác động của 
các yếu tố môi trường. 
Đối với hầu hết các bệnh di truyền đa yếu tố, nguy cơ tái phát được 
đưa ra dựa trên việc quan sát trực tiếp các dữ kiện liên quan đến sự xuất 
hiện của bệnh đã thu thập được trên một số lượng lớn gia đình có người 
mắc bệnh vì vậy nó được gọi là nguy cơ kinh nghiệm (empiric risk). 
Ví dụ: ở Anh qua nghiên cứu cho thấy có khoảng 5% anh chị em 
ruột của người mắc tật của ống thần kinh có nguy cơ mắc bệnh. Như vậy 
một cặp bố mẹ người Anh nếu đã có một đứa con mắc tật của ống thần 
kinh thì nguy cơ tái phát sẽ là 5%. 
Vì các yếu tố nguy cơ thay đổi giữa các loại bệnh khác nhau nên 
nguy cơ kinh nghiệm cũng mang tính đặc hiệu cho từng loại bệnh thuộc 
nhóm di truyền đa yếu tố và có thể thay đổi đáng kể từ quân thể này sang 
quần thể khác. Điều này xảy ra do tần số của các gene cũng như các yếu 
tố môi trường có thể khác nhau giữa các quần thể. 
Ví dụ: nguy cơ tái phát của các khuyết tật của ống thần kinh ở Bắc 
Mỹ khoảng từ 2 - 3%, thấp hơn so với ở Anh (5%). 
Đôi khi cũng khó phân biệt giữa các bệnh di truyền đa gene 
(polygenic) hay bệnh di truyền đa yếu tố với các bệnh di truyền đơn gene 
có độ thấm thấp hoặc có biểu hiện đa dạng. Để có thể phân biệt phải cần 
một lượng lớn thông tin và các số liệu đáng tin cậy về mặt dịch tễ. 
Các điều kiện dưới đây được sử dụng để đánh giá mức nguy cơ tái 
phát của các bệnh di truyền đa yếu tố : 
(1) Nguy cơ tái phát sẽ cao hơn nếu có trên một thành viên trong gia 
đình mắc bệnh. 
Ví dụ: Nguy cơ tái phát ở anh chị em ruột trong một gia đình đã có 
 3 
 một anh chị em mắc khuyết tật của vách tâm thất (ventricular septal 
defect) là 3%. Tỷ lệ này sẽ gia tăng lên khoảng 10% nếu trong gia đình đã 
có 2 anh chị em bị tật này. 
(2) Nếu bệnh có biểu hiện bệnh càng nặng thì nguy cơ tái phát càng 
cao. 
Ví dụ: Người mắc tật khe hở môi hai bên sẽ có nguy cơ tái phát ở 
người thân cao hơn so với người chỉ bị khe hở môi một bên. 
(3) Nguy cơ tái phát sẽ cao hơn nếu giới tính của người mắc bệnh 
thuộc về giới có tỷ lệ mắc bệnh thấp hơn. 
(4) Nguy cơ tái phát của bệnh thường giảm dần theo khoảng cách 
giữa những người có quan hệ họ hàng 
(5) Nếu tỷ lệ mắc của bệnh trong một quần thể là f thì nguy cơ cho 
con và anh chị em của người mắc bệnh sẽ xấp xỉ căn bậc hai của f. Đây 
không phải là một quy luật tuyệt đối cho các tính trạng di truyền đa yếu tố, 
nhưng nhiều bệnh cho thấy có xu hướng tuân theo dự báo này. 
III. Vai trò của gene và môi trường 
Mặc dù có một số tính trạng chỉ chịu ảnh hưởng của gene hoặc chỉ 
chịu ảnh hưởng của môi trường nhưng hầu hết đều chịu ảnh hưởng của cả 
hai yếu tố này. Việc xác định mức độ ảnh hưởng tương đối của các yếu tố 
môi trường và di truyền lên sự hình thành tính trạng sẽ giúp hiểu biết tốt 
hơn về bệnh căn cũng như giúp xây dựng các chiến lược y tế cộng đồng. 
Có hai hướng nghiên cứu thường được dùng để đánh giá mức độ ảnh 
hưởng tương đối của các gene và môi trường là (1) nghiên cứu con sinh 
đôi (twin research) và (2) nghiên cứu con nuôi (adoption study). 
1. Nghiên cứu con sinh đôi 
Do sinh đôi cùng trứng có sự tương đồng về mặt di truyền, bất kỳ 
sự khác nhau nào giữa chúng đều chỉ có thể do kết quả tác động của môi 
trường. Các trẻ sinh đôi cùng trứng rất giống nhau về các tính trạng chỉ do 
gene quy định. Các trẻ sinh đôi khác trứng trở thành một mẫu chứng phù 
hợp cho nghiên cứu vì sự khác nhau về các yếu tố môi trường sẽ tương tự 
như trong trường hợp sinh đôi cùng trứng nhưng chúng lại có sự khác 
nhau về mặt di truyền tương tự như trong các anh chị em ruột. 
Trong nghiên cứu con sinh đôi, việc so sánh giữa các trẻ sinh đôi 
cùng trứng và khác trứng sẽ được thực hiện. Nếu cả hai trẻ sinh đôi đều có 
cùng chung một tính trạng hoặc bệnh (ví dụ như đều mắc tật khe hở môi) 
chúng ta gọi đó là có tương hợp (concordant) còn nếu hai trẻ không có 
cùng biểu hiện chúng ta gọi đó là không tương hợp (disconcordant). 
 4 
 Tỷ lệ tương hợp (hoặc hệ số tương quan) ở các cặp sinh đôi cùng 
trứng và khác trứng cũng có thể được dùng để đo khả năng di truyền 
(heritability: h) của các tính trạng di truyền đa yếu tố. Một công thức đơn 
giản dùng để đánh giá khả năng di truyền h từ tỷ lệ tương hợp là : 
 h = 2(CMZ - CDZ) 
Trong đó: 
- CMZ: tỷ lệ tương hợp ở các trẻ sinh đôi cùng trứng 
- CDZ: tỷ lệ tương hợp ở các trẻ sinh đôi khác trứng 
Các tính trạng được quy định chủ yếu bởi yếu tố di truyền sẽ 
có h xấp xỉ bằng 1,0, nghĩa là CMZ = 1,0 và CDZ = 0,5. Khi sự khác biệt 
giữa các tỷ lệ tương hợp bé hơn, khả năng di truyền sẽ tiến tới bằng 0,0. 
Tỷ lệ tương hợp (hoặc hệ số tương quan) của một số tính trạng hoặc 
bệnh được trình bày trong bảng 1. Giá trị h có tính đặc hiệu cho từng quần 
thể mà trong đó chúng được đánh giá. 
Bảng 1: Tỷ lệ tương hợp của một số tính trạng hoặc bệnh 
(CT: cùng trứng; KT: khác trứng; h: khả năng di truyền) 
Tỷ lệ tương hợp 
Tính trạng hoặc bệnh 
Sinh đôi CT Sinh đôi KT 
h 
Bệnh tự kỷ 0,92 0,0 >1,0 
Chứng nghiện rượu >0,6 <0,3 0,6 
Khe hở môi / hàm 0,38 0,08 0,6 
Tật chân khoèo 0,32 0,03 0,58 
Nếp vân da (số đếm vân ngón 
tay) 
0,95 0,49 0,92 
Đái đường thể tủy (type I) 0,35 - 0,5 0,05 - 0,10 0,6 - 0,8 
Đái đường thể tủy (type II) 0,7 - 0,9 0,25 - 0,4 0,9 - 1,0 
Động kinh 0,69 0,14 >1,0 
Chiều cao 0,94 0,44 1,0 
Bệnh sởi 0,95 0,87 0,16 
Tâm thần phân liệt 0,47 0,12 0,7 
Tật nứt gai đốt sống 0,72 0,33 0,78 
 5 
 Các cặp sinh đôi cùng trứng thường có điều kiện sống tương tự nhau 
hơn so với ở các cặp sinh đôi khác trứng, điều này làm cho các cặp sinh 
đôi cùng trứng thường có độ tương hợp cao hơn đối với một tính trạng nào 
đó và do đó làm thổi phồng lên thêm ảnh hưởng của các yếu tố di truyền. 
Để có thể giải quyết phần nào hạn chế này người ta tiến hành nghiên cứu 
các cặp sinh đôi cùng trứng nhưng lớn lên trong những môi trường khác 
nhau, khi đó sự tương hợp giữa các cặp sẽ do các yếu tố di truyền chi phối 
nhiều hơn so với yếu tố môi trường. Tuy nhiên trong thực tế cũng khó tìm 
được nhiều cặp sinh đôi như vậy. 
2. Nghiên cứu con nuôi (Adoption Study) 
Các nghiên cứu về con nuôi cũng được sử dụng để đánh giá đóng 
góp của các yếu tố di truyền trong các trường hợp di truyền đa yếu tố. Các 
trẻ con của các bố mẹ do mắc bệnh nên được những bố mẹ không mắc 
bệnh nhận làm con nuôi sẽ được nghiên cứu để xem chúng có phát triển 
bệnh hay không. Trong một vài trường hợp những trẻ này có xu hướng 
mắc bệnh nhiều hơn nhóm chứng (nhóm các trẻ sinh bởi các bố mẹ không 
mắc bệnh được cho làm con nuôi). Điều này cung cấp một số bằng chứng 
cho thấy vai trò của gene trong nguyên nhân gây bệnh mặc dù chúng 
không chia xẻ chung môi trường sống với bố mẹ ruột mắc bệnh. Khoảng 
8% đến 10% trẻ, con của các bố hoặc mẹ bị tâm thần phần liệt được cho 
làm con nuôi phát triển bệnh trong khi đó chỉ có 1% trẻ con của các bố 
mẹ không mắc bệnh được cho làm con nuôi bị mắc bệnh này. 
Khi phiên giải kết quả nghiên cứu con nuôi cũng cần phải thận trọng 
với những vấn đề sau: 
(1) Ảnh hưởng của môi trường ở giai đoạn trước sinh cũng có thể có 
hậu quả lâu dài lên trẻ con nuôi. 
(2) Đôi khi trẻ được nhận làm con nuôi sau khi đã nhiều tuổi, như 
vậy có nghĩa là trẻ cũng đã chịu một số ảnh hưởng nhất định của 
các yếu tố môi trường giống như bố mẹ ruột. 
(3) Đôi khi các trung tâm chịu trách nhiệm cho việc nhận con nuôi 
thường tìm các cặp bố mẹ nuôi có các điều kiện gần giống với 
bố mẹ ruột của trẻ. 
Tất cả những vấn đề trên đều có thể làm phóng đại ảnh hưởng của sự 
di truyền lên tính trạng hoặc bệnh. 
Tuy nhiên cả hai phương pháp nghiên cứu trên đều không cung cấp 
những biện pháp hữu hiệu để đánh giá, đo lường vai trò của các gene trong 
các bệnh di truyền đa yếu tố cũng như không giúp xác định các gene đặc 
hiệu gây bệnh. Thay vào đó chúng chỉ giúp nhận định vai trò của các yếu 
tố di truyền đối với một bệnh di truyền đa yếu tố. 
 6