Giáo trình Di truyền y học - Chương 13: Di truyền học ung thư

 trong việc điều hoà sự dẫn 
truyền các tín hiệu nội bào. Protein RAS bình thường (do gene tiền ung 
thư mã hoá) tương tác với các co-factor nucleotide guanine (co-factor: 
chất kết hợp với enzyme để gây ra phản ứng hoá học) và chuyển đổi giữa 
dạng hoạt động do gắn với GTP (guanosine triphosphate) làm kính thích 
sự tăng trưởng của tế bào và dạng không hoạt động do gắn với GDP 
(guanosine diphosphate). Dạng đột biến của protein này đã làm cho nó 
không thể chuyển từ dạng hoạt động (gắn với GTP) sang dạng không hoạt 
động (gắn với GDP) và vì vậy không thể đình chỉ được sự tăng trưởng tế 
bào được nữa. 
3.2.3. Lập bản đồ gene trong khối u (mapping in tumors) 
Một số loại ung thư liên quan đến các trường hợp tái sắp xếp nhiễm 
sắc thể đặc hiệu. Sự kết hợp giữa các trường hợp đột biến chuyển đoạn 
nhiễm sắc thể với các dạng ung thư này đã tạo điều kiện thuận lợi cho việc 
nghiên cứu chức năng của các gene sinh ung thư do những trường hợp 
chuyển đoạn như vậy có thể đã làm đứt gãy các gene trọng yếu kiểm soát 
việc tăng trưởng của tế bào. Thông qua việc nghiên cứu các vị trí tái sắp 
xếp của các đột biến cấu trúc nhiễm sắc thể trong trường hợp ung thư sẽ 
cho phép xác định các gene sinh ung thư mới. 
Một ví dụ điển hình cho trường hợp này là nhiễm sắc thể 
Philadelphia, một chuyển đoạn giữa nhiễm sắc thể số 9 và số 22 làm hoạt 
hoá gene tiền ung thư ABL gây bệnh bạch cầu thể tuỷ mạn tính. 
3.3. Gene sửa chữa DNA 
Cơ chế sửa chữa DNA đóng một vai trò quan trọng trong việc đảm 
bảo cho tế bào thực hiện mọi chức năng một cách bình thường vì sự sao 
chép của DNA nhờ cơ chế này sẽ diễn ra một cách chính xác. Nhiều bệnh 
lý di truyền hiện đã được ghi nhận là do khiếm khuyết trong hệ thống sửa 
chữa DNA làm dẫn đến tính không ổn định của bộ gene (genomic 
instability), với biểu hiện đột biến xảy ra trên diện rộng, kể cả đứt gãy 
nhiễm sắc thể, lệch bội .... 
Một số bệnh như khô da nhiễm sắc tố, hội chứng Bloom, hội chứng 
Werner... có một đặc điểm là sự gia tăng tỷ lệ của nhiều loại ung thư. Điều 
 8 
 này xảy ra do tính không ổn định của bộ gene trong các tế bào sinh dưỡng 
có thể đã ảnh hưởng đến quá trình điều hòa hoạt động của tế bào làm hình 
thành khối u. Nhiều hội chứng ung thư có tính di truyền, bao gồm ung thư 
vú gia đình và ung thư đại trực tràng không do polyp, xảy ra do liên quan 
đến các khiếm khuyết trong cơ chế sửa chữa DNA. 
4. Sự tử vong của các tế bào ung thư 
Ngay cả khi đã thoát khỏi sự kiểm soát của các chất ức chế sự hình 
thành khối u hoặc các protein sửa chữa DNA, các tế bào ung thư còn phải 
vượt qua thêm một trở ngại nữa trước khi có thể tăng sinh không giới hạn: 
đó là sự giới hạn nội sinh hạn chế sự tăng sinh của tế bào. Bình thường 
mỗi tế bào chỉ có thể nguyên phân từ 50 đến 70 lần, sau đó nó sẽ bị lão 
hoá (senescent) và không thể tiếp tục phân chia được nữa. Sở dĩ xảy ra 
hiện tượng này là do mỗi lần nguyên phân các đầu tận cùng của nhiễm sắc 
thể (telomere) sẽ ngắn đi một ít khi DNA thực hiện nhân đôi trong giai 
đoạn tổng hợp DNA ở mỗi chu kỳ tế bào. Khi chiều dài các đầu tận cùng 
này giảm đến một mức độ nhất định sẽ làm xuất hiện tín hiệu gây ra sự lão 
hoá tế bào. Quá trình này có một ý nghĩa quan trọng trong việc hạn chế sự 
tăng sinh của các tế bào ung thư. 
Các tế bào ung thư có khả năng vượt qua trở ngại này bằng cách 
hoạt hóa một gene mã hoá cho enzyme telomerase, enzyme này đóng vai 
trò thay thế cho các đoạn tận cùng của nhiễm sắc thể bình thường mất đi 
qua quá trình phân chia tế bào. Enzyme này hiếm khi có mặt trong tế bào 
bình thường nhưng luôn luôn có mặt trong các tế bào ung thư. Sự hoạt 
hoá của nó cho phép các tế bào ung thư sinh sản không hạn chế vì vậy 
khối u sẽ ngày mỗi lớn hơn và tích luỹ ngày mỗi nhiều các đột biến trong 
bộ gene để làm nặng nề thêm tiến triển của tổ chức ung thư. 
III. Nhận dạng các gene gây ung thư di truyền 
Các phương pháp được nêu ở trên đã cho phép nhận dạng khá thành 
công nhiều gene sinh ung thư tuy nhiên chúng không cho phép xác định 
được các gene ức chế sinh ung thư gây ra hầu hết các dạng ung thư có tính 
di truyền. Có lẽ do những phương pháp đó đòi hỏi có sự biểu hiện theo 
kiểu trội trên kiểu hình của cơ thể mang đột biến trong khi đó các trường 
hợp đột biến gene ức chế sinh ung thư lại chủ yếu có biểu hiện theo kiểu 
lặn ở mức tế bào. Do đó để có thể nhận dạng những gene này đòi hỏi phải 
có những phương pháp khác. 
Khi các gene đột biến gây ra các bệnh di truyền được truyền qua các 
thế hệ không thể xác định được bằng các phương pháp sinh hoá đã biết thì 
chúng sẽ được xác định dựa vào việc lập bản đồ gene và phát hiện các đột 
biến trên bệnh nhân. Để lập bản đồ của gene ung thư, cách phổ biến nhất 
 9 
 là thông qua việc phân tích sự di truyền của các cá thể mắc ung thư để xác 
định sự di truyền của gene đột biến. Các đoạn nhiễm sắc thể mang đột 
biến có thể được xác định thông qua phân tích sự liên kết với các marker 
đa hình (polymorphic marker). 
Một cách khác để lập bản đồ của gene ung thư là dựa trên các trường 
hợp mất đoạn nhiễm sắc thể thường gặp trong các trường hợp ung thư do 
đột biến gene ức chế sinh ung thư. Như đã nói các đột biến di truyền loại 
này có tính lặn ở mức tế bào do đó nó không biểu hiện thành kiểu hình 
ung thư trừ khi ở trạng thái đồng hợp. Gene đột biến sẽ biểu hiện thành 
kiểu hình ung thư khi xảy ra mất đoạn một phần hay toàn bộ đoạn tương 
đồng trên nhiễm sắc thể tương đồng mang allele bình thường. Do đó bằng 
cách đánh giá các đoạn nhiễm sắc thể đặc hiệu bị mất trong các trường 
hợp ung thư sẽ giúp định vị gene đột biến. Trong trường hợp ung thư 
nguyên bào võng mạc, hiện tượng mất đoạn nhánh dài nhiễm sắc thể 13 ở 
những bệnh nhân này đã giúp tìm được gene ung thư nguyên bào võng 
mạc. 
Tuy nhiên việc lập bản đồ gene này chỉ cho phép xác định một vùng 
trong đó có mặt gene ung thư. Việc phát hiện các đột biến có mặt trên 
DNA của bệnh nhân mắc bệnh mới cho phép xác định các gene gây bệnh 
đặc hiệu. 
Bằng cách này người ta dã xác định được một số gene gây ung thư 
như (1) gene (NF1) chịu trách nhiệm cho u xơ thần kinh type 1 được lập 
bản đồ ở trên nhánh dài nhiễm sắc thể 17 qua việc phân tích liên kết trong 
gia đình và được nhận dạng thông qua các dạng đột biến chuyển đoạn và 
các đột biến điểm ở bệnh nhân.(2) Các đột biến của gene TP53 được tìm 
thấy trong hơn 50 loại ung thư khác nhau và chiếm hơn 50% ung thư. 
Gene này mã hoá cho yếu tố phiên mã mà có thể gây ra sự ngừng chu kỳ 
tế bào hoặc cái chết tế bào theo chương trình (apoptosis) khi có thương tổn 
DNA. (3) Gene đa polyp có tính gia đình (APC) được phát hiện trong hơn 
85% ung thư đại tràng. (4) Các gene đột biến gây ung thư đại tràng di 
truyền không polyp liên quan đến chức năng sửa chữa các sai sót trong 
quá trình bắt cặp theo nguyên tắc bổ sung giữa các base nitric trong quá 
trình nhân đôi của DNA.(5) Các đột biến của gene BRCA1 và BRCA2 chịu 
trách nhiệm cho phần lớn các trường hợp ung thư vú di truyền, sản phẩm 
protein bình thường của các gene này tương tác với RAD51 là một loại 
protein sửa chữa sai sót trên DNA. (6) Đột biến mất chức năng của gene 
ức chế sinh ung thư (CDKN2A) có thể gây ra ung thư hắc tố (melanoma) 
có tính gia đình. Loại ung thư này cũng có thể xảy ra do đột biến làm hoạt 
hoá gene tiền đột biến (CDK4) v.v... 
 10 
 IV. Cơ sở phân tử của ung thư 
Mỗi một gene có liên quan với các hội chứng ung thư di truyền đã 
được nhận dạng cung cấp cho chúng ta sự hiểu biết về cơ chế di truyền 
của quá trình sinh ung thư. Đó là những yếu tố quan trọng trong điều hoà 
hoạt động phiên mã của chu kỳ tế bào (gene RB1, TP53), dẫn truyền tín 
hiệu nội bào (NF1), sửa chữa DNA (BRCA1, BRCA2...), điều này hứa hẹn 
sẽ mang lại những hiểu biết sâu hơn về các quá trình này. 
Một đặc điểm nổi bật của gần như tất cả các gene gây bệnh ung thư 
có tính di truyền đã được biết cho tới nay dường như đều có tính lặn ở 
mức tế bào. Nhận xét này gợi ý sự có mặt của một allele đột biến gây ung 
thư ở trạng thái dị hợp sẽ không được cơ thể dung nạp trong quá trình phát 
triển. Quan điểm này cũng được cũng cố do sự phân bố khắp mọi loại tế 
bào của các sản phẩm của chúng. Vì chúng được biểu hiện gần như trong 
mọi loại tế bào nên có thể chúng đóng một vai trò quan trọng trong quá 
trình phát triển của phôi. Trong tương lai, sự hiểu biết đầy đủ về các gene 
này và chức năng của chúng sẽ góp phần quan trọng trong việc chẩn đoán 
sớm ung thư và can thiệp sớm. 
Mặc dù những nghiên cứu về gene ung thư di truyền đã cung cấp 
nhiều hiểu biết lý thú, nhưng vẫn còn rất nhiều câu hỏi chưa trả lời được. 
Ví dụ, các gene ung thư di truyền được biểu hiện trong nhiều tổ chức, 
nhưng tại sao hầu hết các hội chứng ung thư di truyền lại được đặc trưng 
bởi những loại khối u rất đặc hiệu (ung thư võng mạc, ung thư xương đối 
với RB1; ung thư vú và ung thư buồng trứng đối với BRCA1)?. Tại sao các 
loại khối u liên quan đến sự biến đổi có tính di truyền của các gene ung 
thư lại khác với các loại khối u liên quan đến sự biến đổi trong tế bào sinh 
dưỡng của cùng gene đó? Mức độ liên quan và cách thức liên quan giữa 
các gene ung thư di truyền và các loại ung thư phổ biến không di truyền 
như thế nào ? 
Nói chung các gene gây ra ung thư đã xác định được xếp thành ba 
nhóm: (1) Các gene đột biến sinh ung thư hoạt động như một yếu tố khởi 
động sự sinh sản của tế bào; (2) các gene ức chế sinh ung thư khi bị đột 
biến làm mất khả năng ức chế sự sinh sản của tế bào và (3) đột biến của 
các gene sửa chữa DNA gây ra sự gia tăng tần số đột biến của các gene 
sinh ung thư và ức chế sinh ung thư. 
Các kỹ thuật mới hiện nay trong lãnh vực di truyền và sinh học phân 
tử cho phép xác định các gene đột biến đặc hiệu liên quan đến những loại 
ung thư đặc hiệu, những thông tin trong lãnh vực này sẽ giúp các nhà 
nghiên cứu và nhà lâm sàng tìm ra những biện pháp hữu hiệu hơn trong 
chẩn đoán và điều trị bệnh nhân ung thư. 
 11