Giáo trình Di truyền y học - Chương 3: Đột biến gene

về phía cuối gen, loại đột 
biến này được gọi là đột biến 
đổi khung (frameshift mu-
tation) (hình 2) 
Ví dụ: Đột biến thêm 1 
nucleotide Adenine vào vị trí 
thứ 6 của chuỗi nucleotide sau 5’ - ACT - GAT - TGC - GTT - 3’ sẽ làm 
thay đổi trình tự của nó thành: 5’ - ACT - GAA - T TG - CGT - T 3’ và do 
đó trình tự amino acid từ Thr - Asp - Cys - Val sẽ trở thành Thr - Glu - 
Leu - Arg. 
Hình 2: Đột biến đổi khung 
 2 
 Đột biến đổi khung thường làm xuất hiện một codon vô nghĩa sau vị 
trí đột biến dẫn đến việc cắt ngắn chuỗi polypeptide. 
3. Đột biến trên vị trí khởi động (promotor mutation) 
Đột biến xảy ra trên vị trí khởi động của gen có thể làm giảm ái lực 
của RNA polymerase tại vị trí này và dẫn đến kết quả là giảm sản xuất 
mRNA và qua đó làm giảm sản lượng protein. 
Đột biến xảy ra trên các gene mã hóa cho các yếu tố sao mã 
(transcription factor gene) hoặc trên các đoạn thúc đẩy (enhancer) của 
gene cũng gây ra hậu quả tương tự. 
4. Đột biến ở vị trí cắt (splice site mutation) 
Đột biến xảy ra ở ranh 
giới của các đoạn exon 
và intron do đó làm thay 
đổi các vị trí báo hiệu 
cho việc cắt chính xác 
các đoạn intron. Những 
đột biến này có thể xảy 
ra trên đoạn GT có chức 
năng xác định vị trí cho 
5’ (5’ donor site) hay ở 
vị trí nhận 3’ (3’ 
acceptor site), hoặc có 
thể xảy ra ở những vùng 
lân cận các vị trí này 
(hình 3). 
Khi đột biến này 
xảy ra, việc cắt có thể sẽ 
được thực hiện ở trong 
exon tiếp theo. Vị trí cắt 
mới này có trình tự 
nucletide hơi khác so với 
ở vị trí bình thường, 
thường không được dùng 
đến và được “dấu” trong 
đoạn exon. Chúng được 
gọi là các vị trí cắt ẩn 
(cryptic splice site). Việc 
cắt tại những vị trí cắt bí ẩn sẽ làm mất đoạn một phần exon hoặc đôi khi 
mất nguyên cả một exon. Đột biến này cũng có thể làm cho một phần hoặc 
Hình 3. (A) vị trí cắt bình thường. (B) Đột biến 
vị trí cắt xảy ra trên đoạn cho, GT bị thay bởi 
AT. (C) Đột biến làm xuất hiện một vị trí cho 
GT mới trong đoạn intron đầu tiên dẫn đến việc 
tạo nên các mRNA hoàn chỉnh bình thường và 
bất thường. 
 3 
 toàn bộ một intron có mặt trong mRNA hoàn chỉnh. 
II. Transposon (các yếu tố cơ động: mobile element) 
Các transposon là các đoạn DNA có thể tự tạo ra bản sao của chính 
mình và cài vào các vị trí khác trên các nhiễm sắc thể và do đó có thể gây 
ra đột biến đổi cấu trúc. Đây là hiện tượng đã được chứng minh trên các 
súc vật thí nghiệm như ruồi giấm nhưng trước đây không rõ là có xảy ra ở 
người hay không. Hiện nay người ta đã phát hiện được ở một số bệnh như 
bệnh u xơ thần kinh (neurofibromatosis) type I, bệnh ung thư vú có tính 
gia đình, ung thư ruột kết (colon cancer) và bệnh máu khó đông A và B 
(hemophilia) ở người có liên quan đến hiện tượng này. 
III. Đột biến của các đoạn DNA lặp (tandem repeated DNA 
sequence) 
Đây là loại đột biến mới được khám phá gần đây. Đột biến ảnh 
hưởng lên các đoạn DNA lặp nằm ở trong hoặc ở cạnh các gene bệnh. Các 
đơn vị lặp có chiều dài ứng với ba cặp nucleotide như CAGCAGCAG 
chẳng hạn. Ở người bình thường có số lượng đoạn DNA lặp này tương đối 
nhỏ (ví dụ khoảng từ 20 đến 30 đoạn lặp) ở tại một vị trí đặc hiệu trên 
nhiễm sắc thể. 
Vì một lý do chưa rõ số đoạn này bị tăng lên một cách đáng kể trong 
giảm phân hoặc trong giai đoạn sớm của quá trình phát triển phôi làm cho 
trẻ có số lượng đoạn lặp lên tới hàng trăm hoặc thậm chí hàng ngàn lần. 
Khi hiện tượng này xảy ra tại một số vùng nhất định trên genome sẽ gây ra 
các bệnh di truyền. Giống như các đột biến khác chúng có thể được truyền 
cho thế hệ sau. Hiện nay người ta đã biết khoảng độ hơn mười bệnh liên 
quan đến loại đột biến này. 
IV. Hậu quả của đột biến gene ở mức phân tử 
Đột biến gene có thể làm tăng (gain of function) hoặc mất chức năng 
(loss of function) của phân tử protein do nó mã hóa. 
1. Đột biến làm tăng chức năng của protein 
Đột biến làm xuất hiện một phân tử protein mới hoàn toàn hoặc làm 
biểu hiện quá mức bình thường chức năng của một phân tử protein hoặc 
làm phân tử protein biểu hiện không phù hợp (được tổng hợp ở không 
đúng loại mô hoặc không đúng giai đoạn). Đột biến làm tăng chức năng 
gây ra những bệnh di truyền trội (dominant disorder) (Vd: Bệnh 
Huntington). 
2. Đột biến làm mất chức năng của protein 
Đột biến làm mất 50% sản phẩm protein của gene nhưng 50% 
 4 
 protein bình thường còn lại vẫn đủ cho hoạt động chức năng bình thường 
do đó gây ra những bệnh di truyền lặn (recessive disorder). Người mang 
gene đột biến ở trạng thái dị hợp sẽ không có biểu hiện bệnh. Tuy nhiên 
trong một số trường hợp 50% sản phẩm protein bình thường vẫn không đủ 
cho chức năng bình thường khi đó sẽ làm xuất hiện bệnh ở trạng thái dị 
hợp (có biểu hiện trội), tình trạng này được gọi là haploinsufficency. 
Một loại đột biến làm mất chức năng của protein khác là đột biến 
âm tính trội (dominant negative mutation), loại đột biến này tạo ra sản 
phẩm protein không những không có chức năng mà còn ức chế chức năng 
của phân tử protein được tổng hợp bởi allele bình thường trong kiểu gene 
dị hợp. Hiện tượng này thường được thấy ở các gene mã hóa cho các phân 
tử protein được cấu tạo từ hai hoặc nhiều tiểu đơn vị. 
V. Nguyên nhân của đột biến 
Về mặt nguyên nhân đột biến được chia làm hai loại: 
(1) Đột biến cảm ứng (induced mutation) xảy ra do tác dộng của các 
tác nhân có trong môi trường sống Các tác nhân gây ra dạng đột biến này 
được gọi là tác nhân đột biến (mutagen). 
(2) Đột biến tự nhiên (spontaneous mutation) xảy ra trong quá trình 
nhân đôi của DNA. 
Các nghiên cứu trên súc vật thí nghiệm cho thấy phóng xạ 
(radiation) là một tác nhân đột biến quan trọng. Các tác nhân phóng xạ ion 
hoá (ionizing radiation) như tia X và bụi phóng xạ có thể làm tách các 
electron ra khỏi các nguyên tử do đó tạo nên các ion bị thay đổi điện tích. 
Khi các ion này nằm cạnh hoặc trong cấu trúc của DNA chúng có thể thúc 
đẩy các phản ứng hóa học làm thay đổi các base của DNA. Tác nhân 
phóng xạ ion hóa này cũng có thể làm phá vỡ cấu trúc xoắn kép của DNA. 
Dạng phóng xạ này có thể có thể tác động trên mọi loại tế bào của cơ thể 
bào gồm cả các tế bào mầm sinh dục. 
Các tác nhân phóng xạ không ion hóa (nonionizing radiation) không 
làm thay đổi điện tích của các nguyên tử nhưng làm cho các electron có 
thể nhảy từ quỹ đạo trong ra quỹ đạo ngoài của nguyên tử làm những 
nguyên tử này trở nên không hằng định về mặt hóa học. Tia cực tím 
(UV: ultraviolet) có mặt tự nhiên trong ánh sáng mặt trời là một ví dụ cho 
loại phóng xạ này. Tia cực tím tạo nên các liên kết cộng hóa trị giữa các 
base pyrimidine nằm cạnh nhau như thymine và cytosine sẽ tạo nên các 
pyrimidine dimers (dimers là các phân tử có 2 tiểu đơn vị), những dimers 
này không thể bắt cặp chính xác với các base purine trong quá trình nhân 
đôi của DNA, dẫn đến kết quả là gây ra thay thế một cặp base. Vì tia cực 
 5 
 tím chỉ được hấp thu bởi lớp biểu bì nên chỉ có thể gây ra ung thư da mà 
không thể đến được các tế bào mầm sinh dục. 
Một số các hóa chất cũng có thể gây ra đột biến do có cấu trúc tương 
tự các base của DNA, chúng dược gọi là các base tương đồng (base 
analog) như 5 - bromouracyl. Loại base này có thể thay thế cho một base 
thật sự của DNA trong quá trình nhân đôi. Do cấu trúc của base tương 
đồng không giống một cách hoàn toàn như base mà nó thay thế do đó nó 
có thể gây ra sai sót trong quá trình bắt cặp ở những lần nhân đôi tiếp theo. 
Hàng trăm loại hóa chất đã được phát hiện là có khả năng gây đột 
biến ở súc vật thí nghiệm như nitrogen mustard, vynil chloride, các tác 
nhân alkyl hoá, formaldehyte, sodium nitrite và saccharin. Khả năng gây 
đột biến của chúng không giống nhau. Một số tác nhân đột biến được sản 
xuất bởi con người nhưng cũng có nhiều tác nhân xuất hiện tự nhiên trong 
môi trường như aflatoxin B1 có mặt phổ biến trong thực phẩm. 
VI. Tỷ lệ đột biến 
Ở mức độ nucleotide, tỷ lệ đột biến (mutation rate) được ước tính 
khoảng 10-9 cho mỗi cặp base trong mỗi lần phân chia tế bào ( những đột 
biến này đã tránh được quá trình sữa chữa DNA). Ở mức độ gene, tỷ lệ đột 
biến rất thay đổi, tỷ lệ biến thiên từ 10-4 đến 10-7 đối với mỗi locus qua 
mỗi lần phân chia tế bào, sự biến động này là do: (1) Kích thước của các 
gene hết sức khác nhau; (2) Có một số đoạn nucleotide nhất định đặc biệt 
nhạy cảm với đột biến được gọi là các điểm nóng đột biến (mutation hot 
spots). 
Tỷ lệ đột biến cũng thay đổi đáng kể theo tuổi của bố mẹ. Một vài 
bất thường NST gia tăng đáng kể so với sự gia tăng của tuổi mẹ và các đột 
biến đơn gene có thể gia tăng theo tuổi bố. Sự gia tăng này được thấy 
trong nhiều bệnh do đột biến đơn gene như hội chứng Marfan và tật loạn 
sản sụn bẩm sinh (achondroplasia). Nguy cơ sinh một đứa con bị hội 
chứng Marfan cao khoảng 5 lần hơn ở người nam trên 40 tuổi so với các 
người nam trong độ tuổi 20 (hình 8). Nguyên nhân của hiện tượng này 
được cho là liên quan tới hoạt động của các tế bào mầm sinh dục ở người 
nam đã thực hiện phân chia trong suốt cuộc đời tạo điều kiện cho việc tích 
lũy các đột biến xảy ra do sai sót trong quá trình nhân đôi. 
VII. Sửa chữa DNA 
Trong mỗi lần phân chia tế bào sẽ có khoảng 3 tỷ cặp base thực hiện 
nhân đôi nghĩa là nguy cơ xảy ra sai sót trong quá trình này để dẫn đến đột 
biến là rất cao tuy nhiên trong thực tế sự nhân đôi của DNA đã diễn ra một 
cách chính xác đến ngạc nhiên. Nguyên nhân chính của sự chính xác này 
 6 
 là hiện tượng sửa chữa DNA (DNA repair) xảy ra ở mọi tế bào bình 
thường trong cơ thể của các sinh vật bậc cao. Hàng chục loại enzyme khác 
nhau đã tham gia vào quá trình sửa chữa các DNA bị tổn thương. Chúng 
ghi nhận một cách chọn lọc một base bị thay đổi, loại bỏ nucleotide mang 
nó bằng cách cắt ra khỏi chuỗi DNA, sau đó thay bằng một nucleotide 
mang base chính xác theo nguyên tắc bổ sung và gắn DNA lại. Người ta 
cho rằng cơ chế này cho phép sửa chữa tới 99,9% các sai sót. 
 7