Giáo trình Di truyền y học - Chương 5: Đột biến đơn gene trên nhiễm sắc thể thường

MM là 64 / 200 (= 0,32); tần số của kiểu gen 
MN là 120 / 200(= 0,60) và tần số kiểu gen NN là 16 / 200 ( = 0, 08). Lẽ 
dĩ nhiên tổng của toàn bộ kiểu gene phải bằng 1. 
 2 
 3.2. Tần số gen 
Tần số gen của mỗi allele được tính bằng cách đếm số gene đó và 
chia cho tổng số gene. Tổng tần số của các gene allele phải bằng 1. 
Tần số của allele M ở người có kiểu gen MM là : 64 x 2 = 128 gene 
M; tần số của allele N ở người có kiểu gen NN là : 16 x 2 = 32 gene N; 
tần số của gene M hoặc N ở người có kiểu gene MN là : 120, nên tổng số 
từng gene M và N là: 
Gene M : 120 + 128 = 248 Gene N: 120 + 32 = 152 
Tổng số gene M và N : 248 + 152 = 400 gene tại locus mang gene 
quy định nhóm máu MN (gấp đôi số cá thể khảo sát), nên tần số gene M là 
248 / 400 (= 0,62) và tần số gene N là 152 /400 ( = 0,38). 
4. Nguy cơ tái phát (recurrence risk) 
Các bố mẹ có nguy cơ sinh con mắc bệnh di truyền luôn luôn đặt 
cho nhà tư vấn di truyền câu hỏi về khả năng mắc bênh của con họ trong 
tương lai. Khi họ đã có một hoặc hai đứa con mắc một bệnh di truyền bố 
mẹ sẽ được nhà tư vấn dự báo một nguy cơ tái phát (recurrence risk), đây 
là khả năng mà họ có thể sinh đứa con tiếp theo mắc bệnh di truyền đó. 
Nếu họ chưa có con, họ cũng có nhu cầu được biết về nguy cơ sinh ra một 
đứa con mắc bệnh di truyền, nguy cơ này gọi là nguy cơ xảy ra (occurence 
risk). 
5. Phả hệ (pedigree) 
Hình 1: Các ký hiệu phả hệ cơ bản 
Phả hệ là một công cụ phổ biến trong di truyền y học. Sử dụng các 
ký hiệu đơn giản để minh họa mối liên quan giữa các thành viên trong gia 
 3 
 đình (hình 1) và cho thấy những thành viên nào trong gia đinh bị mắc 
bệnh hoặc không mắc một bệnh di truyền nào đó. Trong một phả hệ điển 
hình, một mũi tên được sử dụng để chỉ đối tượng đầu tiên trong phả hệ 
được khảo sát (proband). 
6. Khái niệm " trội " và " lặn" 
Thuật ngữ " trội" và " lặn" được dùng để ám chỉ cách biểu hiện của 
gene ở cá thể. Mặc dù sự biểu hiện của gene rất phức tạp nhưng việc dùng 
thuật ngữ "trội" và "lặn" cho gene được dùng phổ biến và thuận lợi trong 
thực tế. 
Cách phân biệt đơn giản và hiệu quả bệnh di truyền gene trội và 
gene lặn là dựa trên sự biểu hiện hay không biểu hiện trên lâm sàng ở 
người dị hợp tử. Bệnh di truyền trội hầu như luôn luôn biểu hiện trên lâm 
sàng trong khi đó bệnh di truyền lặn luôn luôn bình thường trên lâm sàng 
ở cơ thể dị hợp. 
II. Sự di truyền của gene đột biến nằm trên nhiễm sắc thể 
thường 
1. Di truyền gene trội (autosomal dominant inheritance) 
1.1. Đặc điểm 
Hình 2: Khung Punnett minh 
họa hôn nhân giữa người 
bình thường (aa) và người 
mắc bệnh dị hợp (Aa). 
Hình 3: Một phả hệ minh họa sự di 
truyền tật thừa ngón sau trục 
Bệnh di truyền phổ biến nhất thuộc kiểu này được gặp với tần số 
1/1000. 
 4 
 Trẻ mắc bệnh thường được sinh ra 
từ hôn nhân của một người hoàn toàn 
bình thường và một người mắc bệnh dị 
hợp tử (Aa x aa). (hình 2). 
Một phả hệ của tật thừa ngón sau 
trục (postaxial polydactyly) với biểu hiện 
thừa ngón cạnh ngón út (hình 3) di truyền 
kiểu trội trên NST thường, với gene A 
quy định tật thừa ngón, a quy định ngón 
bình thường được minh họa dưới đây cho 
thấy nhiều đặc điểm quan trọng của các 
bệnh di truyền do gene trội trên NST 
thường (hình 4): 
Hình 4: Tật thừa ngón sau 
trục 
- Cả hai giới đều có tỷ lệ mắc xấp xỉ. 
- Không có sự gián đoạn giữa các thế hệ. 
- Nếu bố mẹ không mắc bệnh thì con của họ sẽ không có ai mắc 
bệnh trừ khi xuất hiện đột biến mới. 
1.2. Nguy cơ tái phát và nguy cơ xảy ra 
Khi một trong hai bố mẹ bị ảnh hưởng bởi một bệnh di truyền gene 
trội trên NST thường ở trạng thái dị hợp, người kia hoàn toàn bình thường. 
Nguy cơ xảy ra và nguy cơ tái phát đều là 1/2. 
2. Di truyền gene lặn trên NST thường (autosomal recessive inheritance) 
2.1. Đặc điểm 
Hình 6: Một phả hệ minh họa sự di truyền 
bệnh bạch tạng. 
 5 
Hình 5: Khung Punnett minh 
họa hôn nhân giữa hai người 
dị hợp tử về gene lặn đột biến 
 Các bệnh di truyền gene lặn trên NST thường khá hiếm trong quần 
thể. Những người mang gene bệnh ở trạng thái dị hợp tử (Aa) phổ biến 
hơn nhiều so với người đồng hợp tử (aa) về gene bệnh. 
Bố mẹ của người mắc bệnh di truyền gene lặn trên NST thường đều 
phải dị hợp tử về gene bệnh (Aa x Aa). 
Ví dụ: Bệnh bạch tạng là một bệnh di truyền gene lặn gây ra do đột 
biến gene mã hóa cho enzyme tyrosinase chuyển hóa tyrosine. Trên phả hệ 
của bệnh này (hình 6) cho thấy các đặc điểm chính của các bệnh di truyền 
do gene lặn trên NST thường: 
- Bệnh thường được thấy ở một hoặc một số anh chị em ruột 
nhưng không xảy ra ở các thế hệ đầu. 
- Nam và nữ đều có khả năng mắc bệnh như nhau. 
- Trung bình một phần tư con của cặp vợ chồng mang gene 
bệnh ở trạng thái dị hợp sẽ biểu hiện bệnh. (hình 5) 
- Tình trạng hôn nhân đồng huyết (consanguinity), được gặp 
nhiều trong phả hệ của loại bệnh di truyền này hơn so với các 
loại bệnh di truyền khác. 
2.2. Nguy cơ tái phát 
Nguy cơ tái phát trong con cái của các bố mẹ mang gene bệnh 
(carrier) trung bình là 25%. Tỷ lệ này thay đổi trong từng gia đình nhưng 
khi tính trên một số lượng lớn gia đình sẽ đạt được tỷ lệ trên. 
III. Các yếu tố làm ảnh hưởng đến kiểu di truyền 
1. Đột biến mới 
Nếu một đứa trẻ được sinh ra với một bệnh di truyền và trong gia 
đình của trẻ chưa hề có tiền sử về bệnh này thì có thể trẻ này là kết quả 
của một đột biến mới (new mutation), điều này đặc biệt đúng đối với bệnh 
di truyền do gene trội trên NST thường. 
Trong trường hợp này nguy cơ tái phát ở lần sinh tiếp theo của cặp 
bố mẹ này không cao hơn mức chung của quần thể. Các nghiên cứu cho 
thấy một tỷ lệ lớn của các bệnh di truyền gene trội trên NST thường là kết 
quả của một đột biến mới. Đặc điểm này cho thấy bệnh có xu hướng giới 
hạn tiềm năng sinh sản của cá thể mắc bệnh. 
2. Tình trạng khảm ở các tế bào dòng sinh dục (germline mosaicism) 
Đôi khi trong một gia đình người ta có thể thấy trong số con của 
cùng một bố mẹ có tới 2 con hoặc nhìều hơn mắc cùng một loại bệnh di 
truyền trội NST thường trong khi tiền sử của gia đinh chưa hề có ai mắc 
 6 
 bệnh này. Vì đột biến là một sự kiện hiếm gặp nên việc xảy ra nhiều lần 
một loại đột biến trong cùng một gia đình rất khó có thể xảy ra. 
Cơ chế giải thích cho hiện tượng này là hiện tượng khảm của các tế 
bào dòng sinh dục (germline mosaicism. Trong quá trình phát triển phôi 
của một trong hai bố mẹ, một đột biến có thể đã xảy ra và ảnh hưởng lên 
tất cả hoặc một phần của của các tế bào dòng tinh nhưng không ảnh hưởng 
hoặc chỉ ảnh hưởng đến một vài tề bào soma của phôi. Như vậy bố hoặc 
mẹ đã mang đột biến trong các tế bào dòng sinh dục của họ nhưng họ hoàn 
toàn không có biểu hiện bệnh trên kiểu hình. Kết quả là họ có thể truyền 
gene đột biến cho nhiều người con. Hiện tượng này mặc dù tương đối 
hiếm gặp nhưng ảnh hưởng rất lớn đến nguy cơ tái phát của bệnh. 
3. Khởi bệnh muộn (delayed age of onset) 
Trong khi một số bệnh di truyền biểu hiện ngay từ khi sinh hoặc chỉ 
một thời gian ngắn sau đó thì nhiều bệnh di truyền phải đợi cơ thể tới giai 
đoạn trưởng thành mới biểu hiện. Hiện tượng này được gọi là hiện tượng 
khởi bệnh muộn (delayed age of onset). 
Tình trạng biểu hiện muộn dẫn đến hậu quả là người bệnh thường có 
con trước khi họ nhận thức được tình trạng mang gene bệnh của mình. 
 (a) (b) 
Hình 7: Bệnh u xơ thần kinh type I. (a) Bệnh nhân có các chấm cà phê - sữa trên 
bụng và các u xơ thần kinh bì. (b) Bệnh nhân có một u xơ thần kinh lớn phía sau 
lưng 
4. Tính thấm giảm (reduced penetrance) 
Một đặc điểm quan trọng của nhiều bệnh di truyền là tính thấm 
giảm. Tính thấm giảm là hiện tượng người mang kiểu gene của bệnh 
 7 
 nhưng hoàn toàn không có biểu hiện trên kiểu hình, mặc dù vậy họ vẫn 
truyền gene bệnh cho thế hệ sau. 
5. Biểu hiện đa dạng (variable expression) 
Một tình trạng phức tạp khác là sự biểu hiện đa dạng của bệnh. Bệnh 
có thể có tính thấm hoàn toàn nhưng mức độ nghiêm trọng của bệnh có sự 
thay đổi rất lớn. 
Ví dụ trong bệnh u xơ thần kinh (neurofibromatosis) type I (còn 
được gọi là bệnh Von Recklinghausen). Bố hoặc mẹ có thể có bệnh rất 
nhẹ, nhẹ đến nỗi họ không nghĩ là mình mắc bệnh, nhưng họ có thể truyền 
gene bệnh cho con và đôi khi chúng có biểu hiện bệnh rất nặng (hình 7) 
Giống như tình trạng khởi bệnh muộn và tính thấm giảm, biểu 
hiện đa dạng của bệnh cũng là một cơ chế tạo điều kiện cho gene bệnh 
không bị đào thải và có mặt với tần số cao trong quần thể. 
6. Tính đa hìệu (pleiotropy) 
Một gene có thể gây ra các hiệu 
quả khác nhau trên cơ thể được gọi là 
gene đa hiệu (pleiotropy). 
Ví dụ trong hội chứng Marfan. 
Đây là một bệnh di truyền gene trội 
trên NST thường với các biểu hiện ở 
mắt, xương, và hệ tim mạch. Tất cả 
những biểu hiện này đều xuất phát từ 
tình trạng tổ chức liên kết bị kéo dãn 
không bình thường. Gene gây ra hội 
chứng Marfan được định vị trên 
nhánh dài của NST 15 mã hóa cho 
fibrilin, một thành phần của mô liên 
kết. Đột biến gene này dẫn đến nhiều 
hậu quả khác nhau trên cơ thể. (hình 
8) 
Hình 8: Một thiếu niên mắc hội 
chứng Marfan với tay chân dài, 
khuôn mắt hẹp. Hình ảnh bàn tay 
vượn (arachrinodac-tyly) ở một 
trẻ nữ 8 tuổi mắc hội chứng 
Marfan.
7. Tính dị nguyên (heterogeneity) 
Khi một bệnh nhưng có thể gây 
ra bởi các đột biến trên các locus 
khác nhau ở các gia đình khác nhau, 
tình trạng này được gọi là tính dị 
nguyên của locus (locus hetero-
geneity). Tình trạng bệnh gây ra bởi 
đột biến ở các gene khác nhau có thể 
 8 
 không phân biệt được trên lâm sàng. 
8. Sự khởi bệnh sớm và sự gia tăng mức biểu hiện ở thế hệ sau 
Từ trong giai đoạn đầu của thế kỷ XX người ta đã quan sát thấy một 
vài bệnh di truyền dường như cho thấy có tuổi khởi bệnh sớm hơn hoặc có 
mức độ biểu hiện bệnh nặng hơn hoặc có thể thể hiện cả hai hiện tượng 
này trong các thế hệ sau của mỗi gia tộc. Kiểu biểu hiện này gọi là hiện 
tượng khởi bệnh sớm (anticipation). 
 9